在黑色素瘤中，浸润肿瘤的B细胞会向富含干扰素的发育路径演变，这与免疫疗法的作用机制相契合

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Tumor-infiltrating B cells evolve towards interferon-rich trajectories aligned with immunotherapy in melanoma

　　

摘要

背景

B细胞日益被视作黑色素瘤中抗肿瘤免疫的调节因子，但它们的分化状态、谱系动态、在免疫微环境中的空间分布及其整合方式，以及这些因素如何受免疫疗法影响，目前仍不完全清楚。

方法

我们通过整体转录组分析、单细胞转录组分析、空间转录组分析、长读长抗体测序以及质谱流式细胞术（CyTOF），对黑色素瘤肿瘤微环境中驻留的B细胞的分化特征及演化规律进行了深入研究。我们在检查点抑制剂使用前后，以及在不同临床反应组的受试者中，分析了B细胞的分化轨迹、类别转换模式、抗体亚型使用情况、信号通路、空间定位特征，以及它们与临床病理特征和免疫细胞间交流的关系。

结果

浸润在黑色素瘤病灶中的B细胞在原发灶和转移灶中均较为丰富，多存在于免疫细胞密集的肿瘤中，且与T细胞和自然杀伤细胞的数量相关。长读长免疫球蛋白测序显示，B细胞的类别转换重组过程反复出现，以IgG和IgA亚型为主，这一结论也得到了整体转录组分析的验证。通过独立的单细胞转录组数据和整体转录组数据，我们发现B细胞的类别转换、B细胞受体激活现象具有保守性，伪时间分析表明B细胞从初始状态和记忆状态逐渐向干扰素驱动的终末分化状态发展，这种分化趋势在免疫疗法前后都存在。CyTOF分析也独立证实了存在增殖型、类生发中心型、记忆型以及类别转换型的B细胞亚群，说明炎症驱动下的分化终点具有保守性。空间转录组分析在三级淋巴结构中发现了富含干扰素的B细胞。免疫疗法后，B细胞仍保持类别转换的分化轨迹，表现出更强的类生发中心特征，与T细胞和树突状细胞的交流更加频繁，同时保留或产生了富含干扰素的IgM+/IgD+或IgG4+表型，这表明非类别转换型及异常类别转换型的抗体亚型可能持续存在或新出现。对B细胞的转录组分析显示，抗原驱动的刺激和BCR信号通路活性有所上升，而在无反应者中则出现了富含干扰素的B细胞、与干扰素相关的基因以及干扰素信号通路的活化。

结论

浸润在黑色素瘤中的B细胞遵循类别转换的分化轨迹，最终导致干扰素信号通路的活化，免疫疗法后仍会持续存在或出现异常的抗体表达状态，这说明B细胞的动态演化过程及其特殊的谱系特征与免疫疗法之间存在关联。