CRISPR筛选显示，MCT1介导的代谢逃逸机制可规避SMAD3的抑制作用，这一机制可作为治疗靶点

《Molecular Cancer》：CRISPR screens reveal MCT1-driven metabolic escape from SMAD3 inhibition as a therapeutic vulnerability

　　

摘要

治疗耐药性仍是癌症治疗中的重大挑战。以TGF-β通路抑制剂为例，尽管进行了广泛的临床测试，但仍未能带来生存益处。更精准的SMAD3靶向策略在临床前研究中展现出潜力，但针对SMAD3抑制的耐药机制至今仍不为人知。通过结合全基因组CRISPR激活和基因敲除筛选，我们发现癌细胞可通过代谢重编程来逃避SMAD3的抑制作用。令人惊讶的是，这种逃避并非通过转录绕过实现，而是依赖于乳酸转运蛋白MCT1，且这一效应在BRAF突变型黑色素瘤、KRAS突变型肺腺癌以及小鼠黑色素瘤中均存在。从机制上来看，SMAD3抑制会引发能量压力，癌细胞则利用MCT1来应对这一压力。MCT1赋予癌细胞代谢灵活性，使其在药物压力下转向糖酵解途径，从而增加合成代谢活性，促进脂质和胆固醇的合成。药物或基因手段抑制MCT1可与SMAD3阻断作用产生强烈协同效应，降低BRAF突变型黑色素瘤的肿瘤存活率，同时抑制BRAF抑制剂耐药细胞中耐药细胞的出现。重要的是，这种协同效应在临床前模型中也得到了验证，SMAD3和MCT1的联合抑制可显著减少体内肿瘤生长。鉴于MCT1通过乳酸转运在塑造肿瘤免疫微环境方面也发挥着重要作用，这些研究结果表明MCT1既是代谢靶点也是免疫靶点，为重新组合使用TGF-β/SMAD3通路抑制剂提供了有力依据。