子宫内膜异位症亚型与2型糖尿病风险：心血管健康与子宫内膜异位症研究进展（ARCHES）回顾性队列研究

《Diabetologia》：Endometriosis subtypes and risk of type 2 diabetes: the Advancing Research on Cardiovascular Health and Endometriosis Study (ARCHES) retrospective cohort study

　　

目标/假设：子宫内膜异位症是一种异质性炎症性疾病，可能影响长期代谢健康。先前研究多报告与2型糖尿病的关联为阴性，可能遗漏了亚型特异性和亚组异质性。研究人员调查了子宫内膜异位症（包括临床相关亚型）与2型糖尿病发病之间的关联，并评估了绝经状态、BMI和妊娠期糖尿病史对效应的修饰作用。
方法：研究人员从犹他州人口数据库（Utah Population Database）构建了一个动态人群队列，包含2,939,364名出生时指定为女性的个体（1996–2021年）。使用经过验证的ICD-9/10编码识别子宫内膜异位症及其亚型，并建模为时变暴露。使用ICD编码确定2型糖尿病的发病。以日历时间作为时间尺度的Cox比例风险模型估计HR和95% CI，调整出生年份、出生州、种族/民族、入队时年龄和BMI。分层分析评估绝经状态、BMI和妊娠期糖尿病史对效应的修饰作用。
结果：在平均10.8年的随访期间，99,978名女性被诊断为子宫内膜异位症。与无子宫内膜异位症相比，子宫内膜异位症与2型糖尿病风险增加46%相关（aHR 1.46；95% CI 1.43, 1.50）。风险因亚型而异，最强关联见于“其他部位”子宫内膜异位症（指定部位：aHR 2.67；95% CI 2.51, 2.84；未指定部位：aHR 2.47；95% CI 2.35, 2.60）。关联在绝经前女性（aHR 1.55；95% CI 1.50, 1.60）和BMI <30 kg/m²者（aHR 2.39；95% CI 2.34, 2.44）中更强，且无论妊娠期糖尿病史如何均存在。
结论/解释：子宫内膜异位症与2型糖尿病风险增加相关，且亚型和代谢背景存在显著异质性。关联在传统上被视为基线风险较低的个体中最强，但这些发现应谨慎解释，因为存在残余混杂和检测偏倚的可能性。
图形摘要：目标/假设：子宫内膜异位症是一种异质性炎症性疾病，可能影响长期代谢健康。先前研究多报告与2型糖尿病的关联为阴性，可能遗漏了亚型特异性和亚组异质性。研究人员调查了子宫内膜异位症（包括临床相关亚型）与2型糖尿病发病之间的关联，并评估了绝经状态、BMI和妊娠期糖尿病史对效应的修饰作用。
方法：研究人员从犹他州人口数据库构建了一个动态人群队列，包含2,939,364名出生时指定为女性的个体（1996–2021年）。使用经过验证的ICD-9/10编码识别子宫内膜异位症及其亚型，并建模为时变暴露。使用ICD编码确定2型糖尿病的发病。以日历时间作为时间尺度的Cox比例风险模型估计HR和95% CI，调整出生年份、出生州、种族/民族、入队时年龄和BMI。分层分析评估绝经状态、BMI和妊娠期糖尿病史对效应的修饰作用。
结果：在平均10.8年的随访期间，99,978名女性被诊断为子宫内膜异位症。与无子宫内膜异位症相比，子宫内膜异位症与2型糖尿病风险增加46%相关（aHR 1.46；95% CI 1.43, 1.50）。风险因亚型而异，最强关联见于“其他部位”子宫内膜异位症（指定部位：aHR 2.67；95% CI 2.51, 2.84；未指定部位：aHR 2.47；95% CI 2.35, 2.60）。关联在绝经前女性（aHR 1.55；95% CI 1.50, 1.60）和BMI <30 kg/m²者（aHR 2.39；95% CI 2.34, 2.44）中更强，且无论妊娠期糖尿病史如何均存在。
结论/解释：子宫内膜异位症与2型糖尿病风险增加相关，且亚型和代谢背景存在显著异质性。关联在传统上被视为基线风险较低的个体中最强，但这些发现应谨慎解释，因为存在残余混杂和检测偏倚的可能性。
图形摘要

**论文解读**
**研究背景与问题**
子宫内膜异位症是一种慢性妇科疾病，影响约11%的美国育龄女性，其特征是子宫内膜样组织出现在子宫外。该疾病表现出显著异质性，症状从无症状到严重疼痛和不孕不等。异位内膜病变被分为三种亚型：浅表腹膜型（SE）、卵巢型（OE）和深部浸润型（DE）。SE生长在腹膜表面，OE表现为卵巢囊肿（内膜瘤），DE则浸润腹膜下超过5毫米，常累及邻近器官并伴随更重症状。子宫腺肌症曾被称为“子宫子宫内膜异位症”，但现被视为独立疾病实体。亚型异质性可能延伸至代谢结局，如2型糖尿病。DE与深部组织侵袭和更重炎症反应相关，可能比SE或OE引发更强烈的全身性炎症。炎症在2型糖尿病发病中起关键作用，IL-6和C反应蛋白等炎症标志物升高会损害葡萄糖摄取和胰岛素敏感性。先前研究多报告子宫内膜异位症与2型糖尿病关联为阴性，但亚组分析可能掩盖重要异质性。例如，美国护士健康研究II报告总体关联为阴性，但BMI<30 kg/m²者中关联更强。法国E3N队列也报告了阴性结果。尚无研究同时纳入亚型和妊娠期糖尿病史信息。因此，本研究旨在探讨子宫内膜异位症亚型与2型糖尿病风险，并评估亚组异质性。
**研究内容与结论**
研究人员利用犹他州人口数据库（UPDB）构建了包含2,939,364名出生时指定女性的动态队列，随访至2021年。通过ICD-9/10编码识别子宫内膜异位症及其亚型，并使用时变暴露建模。主要结局为2型糖尿病发病，采用Cox比例风险模型估计HR。结果显示，子宫内膜异位症与2型糖尿病风险增加46%相关（aHR 1.46；95% CI 1.43, 1.50），且亚型间存在显著差异。最强关联见于“其他部位”子宫内膜异位症（aHR 2.67），其次为SE（aHR 1.67）和OE（aHR 1.61）。亚组分析显示，绝经前女性（aHR 1.55）和BMI<30 kg/m²者（aHR 2.39）中关联更强。敏感性分析支持结果稳健性。该研究首次系统评估了亚型和亚组异质性，为理解子宫内膜异位症的代谢影响提供了新证据，可能指导个体化筛查和干预策略。论文发表在《Diabetologia》。
**主要技术方法**
本研究为回顾性队列研究，数据来源于犹他州人口数据库（UPDB），涵盖1996–2021年所有出生时指定为女性的个体。暴露和结局分别通过ICD-9/10编码识别，子宫内膜异位症亚型基于特定编码分类。使用时变暴露建模以避免永生时间偏倚。统计方法包括Cox比例风险模型，以日历时间为时间尺度，调整多个协变量。敏感性分析包括改变时间尺度、假设诊断延迟、限制随访时间、调整额外协变量和限定腹腔镜确认样本。
**研究结果**
**总体关联**：在2,939,364名女性中，99,978名（3.4%）被诊断为子宫内膜异位症。调整后，子宫内膜异位症与2型糖尿病风险增加46%相关（aHR 1.46；95% CI 1.43, 1.50）。E-value为2.28，表明未测量混杂因素需达到此强度才能完全解释关联。
**亚型分析**：OE与61%风险增加相关（aHR 1.61），DE为45%（aHR 1.45），SE为67%（aHR 1.67）。DE和OE联合组aHR为1.59。“其他部位”子宫内膜异位症关联最强：指定部位aHR 2.67，未指定部位aHR 2.47。子宫腺肌症aHR为1.34。
**亚组分析**：绝经状态和BMI显著修饰效应（p<0.001）。绝经前女性aHR 1.55，绝经后aHR 1.01。BMI<30 kg/m²者aHR 2.39，≥30者aHR 1.74。妊娠期糖尿病史未改变关联，无GDM史者aHR 1.99，有史者aHR 2.05。
**敏感性分析**：以年龄为时间尺度时aHR为1.27；假设诊断延迟6、8、10年后aHR分别为1.48、1.47、1.46；限制随访期后aHR为1.35；调整生育因素后aHR为1.44；完整案例分析aHR为1.37；更新协变量后aHR为1.44；腹腔镜确认亚组aHR为1.31，均支持主分析。
**讨论与结论**
讨论指出，子宫内膜异位症与2型糖尿病风险增加相关，尤其“其他部位”亚型关联最强，可能反映全身性炎症作用。亚组异质性表明，绝经前和BMI较低者风险更高，提示炎症在代谢功能中的相对贡献。妊娠期糖尿病史不影响关联，暗示独立机制。敏感性分析支持结果稳健性，但存在局限性，如ICD编码误分类、检测偏倚和残余混杂。E-value分析表明需强未测量混杂才能解释关联。结论认为，子宫内膜异位症与2型糖尿病风险增加相关，且在不同亚型和代谢亚组中存在显著异质性，提示传统低风险个体中关联更强，未来研究应探索生物机制，并考虑代谢风险评估。