《Discover Public Health》：Neuropsychiatric manifestations of Graves’ disease with a focus on depression anxiety and psychiatric comorbidities
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背景：Graves病（GD）是一种自身免疫性甲状腺疾病，是甲状腺功能亢进症的常见原因，常伴有抑郁和认知障碍等神经精神症状。尽管如此，心理健康问题在GD管理指南中仍被忽视。目的：本综述评估GD的神经精神效应，强调整合治疗方法的必要性、潜在机制及其与抑郁的关联。方
背景：Graves病（GD）是一种自身免疫性甲状腺疾病，是甲状腺功能亢进症的常见原因，常伴有抑郁和认知障碍等神经精神症状。尽管如此，心理健康问题在GD管理指南中仍被忽视。目的：本综述评估GD的神经精神效应，强调整合治疗方法的必要性、潜在机制及其与抑郁的关联。方法：进行了基于文献的分析，重点关注GD与精神表现（特别是抑郁）之间的病理生理联系。结果：GD改变炎症细胞因子，影响神经递质代谢，增加血脑屏障通透性，并导致激素失调，所有这些均促进抑郁的发生。肠道微生物失衡也影响肠-脑轴，在认知和情绪障碍中发挥作用。GD相关的进食障碍进一步影响患者预后。常规治疗，包括抗甲状腺药物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、β-阻滞剂，以及某些情况下的电休克治疗（ECT），在管理甲状腺和精神症状方面已显示出疗效。心理干预和益生菌提供额外支持。结论：Graves病具有显著的神经精神方面，需要常规心理健康评估和整合治疗。在治疗内分泌问题的同时处理心理症状可改善患者生活质量和预后。未来研究应进一步阐明GD与精神疾病之间的机制，以增强以患者为中心的治疗。
论文主体内容总结如下：
**1 引言**
Graves病（GD）以甲状腺激素过度产生和腺体功能亢进为特征，并破坏甲状腺与下丘脑-垂体轴之间的负反馈回路。在GD急性期，患者通常出现情绪不稳、易怒、失眠、精神运动性激越、悲伤、焦虑、抑郁以及注意力不集中等认知障碍。前瞻性研究显示，一旦达到甲状腺功能正常状态，疾病初期出现的情感和认知症状常可缓解，但瑞典和丹麦的前瞻性研究进一步表明，即使甲状腺功能正常持续数月或数年，生活质量仍下降。此外，伴有眼部受累的GD患者还出现心理、社会和职业功能下降，降低生活质量，并与显著的外貌变化相关。研究明确显示GD与抑郁发生率或严重程度升高之间存在关联，甲状腺功能亢进症患者中抑郁患病率显著高于甲状腺功能正常对照组，范围为30%至70%。甲状腺自身免疫涉及三种关键抗体：甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体、促甲状腺激素受体抗体和甲状腺球蛋白抗体。流行病学数据显示，每年每10万人中有20-40例GD新发病例。GD的发病可导致抑郁及相关症状，而抑郁是全球第二大残疾原因，显著损害GD患者生活质量，并与更高死亡率和经济负担相关。既往研究已将显性甲状腺功能亢进症与悲伤、焦虑、躁狂、失眠和易怒等精神健康问题联系起来。尽管证据充分，GD指南仍未将抑郁或其他情绪障碍作为干预重点。本综述旨在通过系统检查GD与精神疾病（尤其是抑郁）之间的联系，展示甲状腺功能异常的神经精神效应，评估现有GD管理指南在心理健康方面的空白，并提出整合替代方案，以改善患者预后。
**2 抑郁的机制性原因：Graves病**
越来越多证据表明，GD通过多种途径促进抑郁进展，涉及免疫反应、激素失衡以及甲状腺-肠-微生物-脑轴失调。在GD中，炎症细胞因子水平因自身免疫反应而改变。炎症细胞因子刺激可导致下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴长期激活，损伤神经元，引发持续中枢炎症，改变激素受体表达和功能。炎症细胞因子还可干扰单胺类神经递质的代谢，降低其可及性。在GD的炎症状态下，血脑屏障（BBB）通透性增加，使炎症细胞因子进入大脑，诱发神经炎症。GD甲状腺功能亢进症可导致甲状腺激素失衡、胰岛素抵抗和性激素功能障碍等多种激素状态。甲状腺激素过量可能降低多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）的产生。GD中的胰岛素抵抗可升高血糖和细胞内葡萄糖水平，导致神经元组织损伤。此外，GD中的性激素异常被认为降低突触效能，并与抑郁病理生理相关。在GD中，肠道菌群失调可触发宿主免疫反应，降低5-羟色胺（5-HT）的可及性，增加抑郁风险。
**2.1 在GD中，炎症和自身免疫反应升高抑郁可能性**
GD是一种常见自身免疫性疾病，通过过量刺激性自身抗体破坏甲状腺内外的关键生理过程，导致细胞和体液免疫异常。既往研究已明确免疫疾病与抑郁的关联，重点关注促炎细胞因子和炎症的作用。一项横断面研究中，Fam等人观察到抑郁个体中促甲状腺激素受体抗体（TRAbs）浓度显著高于对照组，提示GD自身免疫失调与抑郁易感性增高之间存在关联。细胞因子在自身免疫反应中起重要作用，并作为生物标志物预测自身免疫性甲状腺疾病（包括GD）和重性抑郁障碍等精神疾病的发生和进展。细胞因子可通过多种机制穿透并影响中枢神经系统，包括细胞因子受体、体液、神经元和血脑屏障（BBB）。淋巴细胞及其特定细胞因子在GD发展中具有致病作用，而这些细胞因子可通过改变神经递质代谢、引起BBB功能障碍和导致HPA轴功能障碍等方式，显著促进抑郁的发生。
**2.1.1 干扰神经递质代谢**
神经递质是神经元之间或神经元与效应器之间信息传递的关键物质。研究表明，抑郁可导致大脑不同区域多种递质系统和分子通路的异常。细胞因子可控制神经递质的可及性和代谢。在GD患者的甲状腺和眼眶组织中，多种细胞因子水平发生变化，可能影响神经递质代谢。GD患者甲状腺和眼眶组织中IL-6、IL-17、TNF-α和IFN-γ水平升高，这些细胞因子通过多种机制影响神经递质代谢：IL-6激活犬尿氨酸途径，降低色氨酸用于5-羟色胺（5-HT）合成的可用性；TNF-α和IFN-γ下调多巴胺（DA）再摄取转运体，降低DA可用性；IL-1β抑制去甲肾上腺素（NE）再摄取，改变单胺类平衡。这些细胞因子变化进而与单胺类神经递质（如5-HT、NE和DA）的紊乱相关。神经递质对中枢神经系统功能至关重要，单胺类神经递质代谢紊乱可能增加抑郁症状风险，干扰这些神经递质代谢可导致大脑单胺能神经元丢失神经支配，引发焦虑、易怒、情绪障碍等抑郁症状。
**2.1.2 血脑屏障破裂后的神经炎症**
多种GD相关因素可增加血脑屏障（BBB）通透性，使多种炎症细胞因子进入大脑，导致神经炎症。例如，GD患者常产生IL-17和IL-6等细胞因子，这些因子可能干扰BBB的正常结构和功能。除IL-17外，循环IL-6也可能影响紧密连接蛋白claudin5（Cldn5），这是内皮细胞的主要细胞黏附成分，改变BBB通透性。此外，甲状腺淋巴细胞释放多种有害细胞因子进入血液，导致循环细胞因子异常和BBB通透性增加。BBB受损后，炎症物质能够穿透中枢神经系统，引起神经炎症。
**2.2 在GD中，多种激素异常可能升高抑郁风险**
GD不仅是自身免疫性疾病，也是内分泌疾病。甲状腺功能亢进症影响的内分泌激素产生后续问题。GD自身抗体（TRAbs）识别甲状腺细胞表面TSHR的细胞外部分，导致甲状腺功能亢进症。在正常生理条件下，甲状腺激素调节脂质代谢、卵巢分泌功能、胰岛素敏感性和HPA轴活性。但在GD的甲状腺功能亢进状态下，过量甲状腺激素破坏这些调节功能，导致血脂异常、卵巢功能障碍、胰岛素抵抗和皮质醇增多症——所有这些均独立促进抑郁病理。抑郁症患者中已发现多种激素异常，包括甲状腺激素、性激素和胰岛素。因此，内分泌异常可能参与抑郁病理生理。HPT轴失调是GD导致抑郁的核心机制。在GD中，TRAbs刺激T3和T4过量产生，通过负反馈抑制TSH。这种过量甲状腺激素破坏HPT轴稳态，并对HPA轴产生下游效应，导致皮质醇增多症。升高的皮质醇是抑郁的公认贡献因素，损害海马神经发生，促进糖皮质激素受体抵抗。此外，过量甲状腺激素改变β-肾上腺素能受体敏感性，降低中枢多巴胺和去甲肾上腺素可用性，两者均参与情绪调节。
**2.3 甲状腺、胃、微生物群和大脑之间的潜在关系升高抑郁风险**
越来越多证据表明，人体微生物群是健康和疾病的重要调节者。焦虑和抑郁的根本原因已发现与肠道微生物组密切相关。近年来，微生物群在GD病理生理中的重要性逐渐显现。近期研究显示，GD和抑郁共享微生物改变，提示GD中的肠道菌群失调可能触发抑郁。尽管不同研究发现的微生物种类结果各异，但Prevotella和Prevotellaceae被确定为与GD患者密切相关的核心微生物组。
**3 GD相关的进食障碍**
另一种与甲状腺疾病（尤其是GD患者）相关的重大精神疾病是进食障碍。其确切患病率尚不确定，但进食障碍（特别是神经性厌食症）与甲状腺功能亢进症并存可产生显著影响。由于代谢减缓，许多患者因害怕肥胖而停止服用抗甲状腺药物（ATD）。因此，治疗甲状腺疾病时必须考虑进食问题。然而，GD相关的进食障碍通常比单独的进食障碍患者恢复更快。但若患者因持续服用ATD药物而产生恐惧肥胖心理，进食障碍可能难以缓解。因此，当患者及其家属接受关于临床状态的心理教育后，通过手术干预或放射性碘快速恢复甲状腺功能是有效的。作者观察到一例病例，术后甲状腺功能亢进症和进食障碍均得到改善。
**4 针对GD及其心理表现的治疗策略**
据报道，GD常因精神疾病和症状（如精神分裂症、焦虑和抑郁）而加重。这些神经精神疾病和症状不仅显著降低GD患者生活质量，还恶化初始状态并影响预后。因此，应更加关注GD患者的心理健康，并采取措施确保抑郁在GD病程中不出现。为减少GD对心理健康的负面后果，必须在疾病及其治疗过程中密切监测患者精神状态。既往研究使用标准Mini-国际神经精神访谈或汉密尔顿抑郁量表、贝克抑郁量表评估GD患者情绪状态，这些评估有助于确定患者精神状态。当甲状腺功能亢进症得到治疗时，心悸、热不耐受、乏力和震颤通常与精神问题同时改善。尽管使用了多种神经心理学测试（如韦氏成人智力量表第三版（WAIS-III）、言语流畅性测试、轨迹制作测试A和B以及心理测量量表），但大多数研究报告认知测试改善和精神症状显著减轻。随着通过抗甲状腺药物、手术或放射性碘恢复甲状腺功能，与甲状腺功能亢进症相关的易怒、焦虑、情绪不稳、失眠、烦躁等精神问题趋于改善。此外，已有研究显示抑郁患者肠道微生物群存在差异，并建议使用益生菌和合生元作为潜在治疗。鉴于GD和抑郁在微生物群变化方面的相似性以及GD中微生物群失调对抑郁的可能影响，GD患者可能受益于益生菌和合生元以改善肠道菌群环境，从而降低抑郁风险。临床实践表明，β-肾上腺素能受体拮抗剂与抗甲状腺药物联合使用，可作为治疗甲状腺功能亢进症引起的精神疾病和精神症状的有效药物。研究表明，使用苯二氮卓类药物同时进行抗甲状腺药物治疗可能预防GD复发。目前苯二氮卓类药物通常不推荐用于甲状腺功能亢进症的治疗，但可用于甲状腺功能亢进症患者以减轻焦虑症状和改善睡眠。在甲状腺功能亢进症患者中，当普萘洛尔加抗甲状腺药物效果不充分时，可使用抗精神病药物治疗激越、兴奋和精神病。由于三环类或四环类抗抑郁药可能增强甲状腺毒症中的抗胆碱能活性，影响循环系统，因此在甲状腺功能亢进状态下应使用SSRIs和SNRIs。
**4.1 电休克治疗**
Graves病的神经精神表现范围广泛，包括抑郁症状、焦虑、谵妄和中毒性精神病。较少见的是，在严重甲状腺毒症背景下，可出现类似双相障碍的躁狂或混合情感发作。精神病是Graves病的罕见表现，约发生于1%的病例。部分Graves甲状腺功能亢进症患者出现的精神病对常规抗甲状腺和抗精神病药物治疗无反应。电休克治疗（ECT）是一种成熟的循证精神科干预方法，主要用于治疗难治性抑郁、紧张症和严重躁狂。在GD相关精神表现中，ECT在对抗甲状腺和常规抗精神病治疗均无效的病例中显示出疗效。病例报告记录了ECT在合并Graves甲状腺功能亢进症与激越性抑郁、产后抑郁和紧张性抑郁患者中的成功应用。重要的是，ECT已被证明可部分患者中使甲状腺激素水平正常化，提示神经内分泌和精神通路之间存在双向相互作用。鉴于甲状腺功能亢进症患者存在心律失常风险，建议在ECT前进行仔细评估，包括心脏和甲状腺评估。
**4.2 整合生物-心理-社会干预**
此外，心身同步治疗被认为对伴有精神症状的GD患者有益。近期研究表明，抗甲状腺药物、抗精神病药物与心理治疗的组合影响疾病预后。即使在达到甲状腺功能正常状态后，GD患者仍可能需要心理支持。同时处理躯体（甲状腺）和心理因素的整合方法——即由内分泌科和精神科医生协调管理，将抗甲状腺药物治疗与结构化心理支持相结合——已被报道对伴有精神共病的GD患者有益。近期研究提示，在躯体治疗的同时处理GD的心理负担可改善依从性、生活质量和长期疾病预后。
**4.3 GD精神症状的药物管理**
约三分之一诊断为Graves甲状腺功能亢进症的患者被处方精神药物。这些药物有时用于治疗甲状腺功能亢进症的精神症状，如幻觉、妄想和行为异常（如强烈自杀冲动或自伤倾向），有时用于治疗甲状腺功能亢进症缓解后持续存在的精神症状，在某些情况下，当Graves甲状腺功能亢进症被漏诊而患者被当作原发性精神疾病治疗时也会使用。
**4.4 心理和心理治疗干预**
心理干预在GD相关神经精神症状的管理中起重要的补充作用。认知行为治疗（CBT）已被证明可减轻慢性内分泌疾病（包括甲状腺疾病）患者的焦虑和抑郁症状。基于正念的压力减轻（MBSR）在减轻感知压力方面显示出疗效，而感知压力是已知的GD复发触发因素。心理教育——告知患者和家属GD的心理后果——可改善治疗依从性并减轻痛苦。家庭治疗可能对年轻患者尤其有益，因为GD继发的社会和关系功能障碍可能损害学业和职业功能。
**5 结论**
Graves病（GD）是一种常见的自身免疫性甲状腺疾病，除代谢和内分泌问题外，还影响神经精神症状并对生活质量产生显著负面影响。本综述强调了GD与神经精神症状（特别是抑郁和认知障碍）之间的复杂相互作用。这些相互关联的基础是炎症细胞因子介导的神经炎症、激素失调和肠道微生物群破坏等复杂机制。这些因素共同导致血脑屏障功能异常、神经递质代谢紊乱以及抑郁障碍易感性增加。此外，与GD相关的进食问题强调了在甲状腺疾病管理中考虑心理因素的重要性。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、β-阻滞剂和抗甲状腺药物等常规治疗可缓解甲状腺功能亢进症和精神健康问题。对于难治性病例，微生物靶向治疗、电休克治疗（ECT）和心理治疗等先进方法可能提供额外益处。GD相关的认知障碍需要多学科方法，结合内分泌学、行为学和心理学管理策略。通过常规心理健康监测和针对性治疗干预减轻GD的心理负担可改善患者预后。未来研究应聚焦于连接GD与神经精神问题的具体机制，并开发整合治疗选择。
