《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Effect of genetic factors on [18F]FDG PET metabolic phenotypes in dementia with Lewy bodies
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摘要
背景：采用[18F]FDG PET的神经影像学检查可支持路易体痴呆（DLB）的诊断，但遗传因素如何影响代谢表型仍不清楚。
目的：确定GBA1和APOE ε4状态是否与DLB中不同的[18F]FDG PET代谢模式相关。
方法：研究人员分析了4
摘要
背景：采用[18F]FDG PET的神经影像学检查可支持路易体痴呆（DLB）的诊断，但遗传因素如何影响代谢表型仍不清楚。
目的：确定GBA1和APOE ε4状态是否与DLB中不同的[18F]FDG PET代谢模式相关。
方法：研究人员分析了43例根据GBA1和APOE ε4状态分层的DLB患者及35例健康受试者的[18F]FDG PET扫描结果。分析包括扣带回岛征（CIS）、感兴趣区、SSM/PCA疾病模式以及机器学习多分类模型。研究人员评估了本队列中DLB患者扫描结果与典型DLB、阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）样模式的相似性。
结果：APOE ε4状态主要影响CIS，与APOE ε4携带者相比，APOE ε4阴性患者显示出对DLB典型CIS模式更好的保留（p=0.03）。相比之下，GBA1状态影响整体代谢表型。在机器学习模型中，GBA1携带者表现出更同质的PD/DLB样代谢模式（p=0.003），而GBA1非携带者则表现出更大的异质性和更高的AD相关代谢模式表达（p=0.004）。这些效应沿代谢谱系而非离散簇观察到。
结论：APOE ε4和GBA1调节DLB代谢表型的不同方面。GBA1非携带者和APOE ε4携带者表现出更高的非典型代谢特征发生率，这可能有助于生物学异质性并增加诊断误分类的风险。
论文解读：遗传因素在路易体痴呆[18F]FDG PET代谢表型中的作用
**研究背景与问题**
路易体痴呆（Dementia with Lewy Bodies, DLB）是仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的第二常见神经退行性痴呆，其临床和病理表现具有高度异质性。尸检研究显示，高达75%的DLB患者合并AD病理改变，此外还可合并TDP-43等其他共病理。这种病理异质性导致诊断不确定性增加，降低了标准生物标志物的效能，并给临床试验的患者筛选带来困难。尽管DLB传统上被视为散发性疾病，但遗传因素的贡献日益受到重视。其中，葡萄糖脑苷脂酶基因（GBA1）突变是包括帕金森病（Parkinson’s disease, PD）和DLB在内的突触核蛋白病的主要风险因素。在德系犹太人群中，GBA1突变尤为常见，约三分之一的德系犹太DLB患者携带突变，使其成为最常见的遗传风险因素。携带GBA1突变的DLB患者发病年龄更早，认知和运动功能障碍更严重，幻觉和快速眼动睡眠行为障碍发生率更高，生存期缩短。此外，AD的重要风险等位基因APOE ε4在DLB中高度流行，并与GBA1突变联合时疾病严重程度增加。目前，尽管已知遗传因素影响DLB的临床表型和预后，但GBA1和APOE ε4如何调节[18F]FDG PET代谢特征尚不清楚。因此，研究人员在一组特征明确的德系犹太DLB患者队列中，按GBA1突变和APOE ε4状态分层，结合区域代谢分析、协方差模式分析和多分类机器学习模型，探讨遗传背景是否塑造具有生物学意义的代谢表型。
**研究设计与方法**
该研究纳入2019年8月至2023年12月间的78名受试者，包括43例DLB患者、18例健康对照（HC）和17例DLB患者的一级亲属。其中14例DLB患者（32.6%）为GBA1携带者，最常见变异为N370S，其次为84GG和E326K。13例DLB受试者（30.2%）携带至少一个APOE ε4等位基因，其中2例为纯合子。所有DLB患者均符合2017年McKeith临床标准，并进行了全面的神经学评估。基因分型采用TaqMan分析和Sanger测序。所有受试者接受[18F]FDG PET扫描，图像经SPM12空间标准化和8mm高斯平滑。主要分析方法包括：基于AAL2图谱的感兴趣区（ROI）分析、扣带回岛征（CIS）计算、基于SSM/PCA的疾病模式表达（包括ADRP、PDRP、DLBRP）以及基于外部队列（荷兰格罗宁根大学医学中心）训练的广义矩阵学习向量量化（GMLVQ）多分类模型。统计方法包括ANCOVA、Kolmogorov-Smirnov检验和Spearman相关分析。
**主要结果**
1. **临床特征**：GBA1携带者和非携带者之间年龄和病程无显著差异，APOE ε4携带者和非携带者亦无差异。APOE ε4携带组的MMSE评分显著低于非携带组（p=0.03），而GBA1分组间认知和运动评分均无显著差异。
2. **区域分析**：多个脑区在组间存在差异，但经多重比较校正后均无显著性。然而，APOE ε4非携带组的扣带回岛征（CIS）显著高于APOE ε4携带组（中位数1.35 vs. 0.23，p=0.03），且在校正年龄和病程后差异仍显著（ANCOVA，p=0.04）。GBA1分组间CIS无显著差异。
3. **疾病模式评分**：DLB患者DLBRP z评分显著高于HC（5.8±1.9 vs. 0.0±1.0，p<0.0001）。GBA1非携带者的ADRP表达和方差均显著高于GBA1携带组（中位数和IQR：3.9 [2.7,4.5] vs. 2.7 [2.3,3.3]，p=0.004）。DLBRP表达在GBA1非携带组也显著更高（6.0 [4.2,7.6] vs. 5.1 [4.8,6.6]，p=0.05）。APOE ε4分组间三个模式评分均无显著差异。
4. **GMLVQ机器学习分析**：模型将DLB患者投影到三维分类空间。GBA1非携带者错分为AD的比例高于携带者（31% vs. 21%），GBA1携带者错分为PD的比例略高（14% vs. 7%），但差异未达显著。GBA1携带者倾向于更接近PD原型（p=0.01），而GBA1非携带者整体离HC原型更远（p=0.03），且沿第二特征向量位置更低（p=0.002），表明其与AD的相似性更高。GBA1携带者组内成对距离更紧密（p=0.004），表明表型更同质。APOE ε4状态对模型空间位置无显著影响。
5. **临床相关性**：MMSE和MoCA评分与ADRP、PDRP、DLBRP评分均呈负相关。CIS与DLBRP评分正相关（r=0.33，p=0.03），与ADRP无相关。UPDRS-III评分仅与病程相关（r=0.41，p=0.007），与代谢模式无显著相关。
**讨论与结论**
本研究表明，DLB常见遗传修饰因子与[18F]FDG PET代谢表型的生物学差异相关。APOE ε4主要影响后扣带回的易损性，表现为CIS的减弱，提示AD样代谢改变增加；而GBA1突变状态与整体代谢谱相关，GBA1携带者表现出更均一的α-突触核蛋白相关模式，GBA1非携带者则表现出更大的异质性和更高的AD样代谢漂移。机器学习模型进一步证实了这些发现，GBA1非携带者更易被误判为AD，而GBA1携带者则更倾向于PD原型。临床相关性分析支持了代谢网络表达与认知损害之间的关联。这些结果提示，结合遗传信息和先进的[18F]FDG PET分析方法可能有助于识别更具生物学意义的DLB亚组，提高诊断特异性，并为针对AD共病理的临床试验筛选患者提供参考。研究局限性包括样本量较小、无法分析特定GBA1变异、缺乏其他代谢生物标志物，以及APOE ε4携带组MMSE较低可能带来的混杂。总体而言，APOE ε4和GBA1在DLB中调节代谢表型的不同方面，区域标志物（CIS）和全局模式分析（模式评分、机器学习）提供了互补信息。
