沿血管周围空间扩散张量分析指数揭示的自闭症中类淋巴系统功能降低

《Journal of Neural Transmission》：Reduced glymphatic function in autism revealed by the diffusion tensor analysis along the perivascular space index

　　

类淋巴系统（glymphatic system）通过血管周围途径清除间质溶质，支持大脑稳态。类淋巴系统功能的改变已被认为与神经发育和神经退行性疾病相关，但其在自闭症谱系障碍（ASD）中的作用尚不清楚。研究人员分析了来自自闭症脑成像数据交换（ABIDE）项目五个队列的扩散张量成像（DTI）磁共振成像数据。利用沿血管周围空间扩散张量分析（ALPS）指数评估类淋巴系统功能。ASD诊断依据DSM-IV-TR或DSM-5标准确认，而神经典型（NT）参与者无神经、精神或发育障碍病史。最终样本包括250名参与者（128名ASD，平均年龄=18.57±13.81；122名NT，平均年龄=21.32±14.37）。双因素方差分析（ANOVA）显示诊断的主效应显著，F(1, 246)=10.44，p=0.0014，ASD组ALPS指数较低。还观察到诊断与年龄的交互作用，F(1, 246)=4.71，p=0.031。事后检验表明，自闭症成人（≥18岁）的ALPS指数显著低于NT成人（p=0.0004），而年轻ASD组与NT组（<18岁）之间无显著组间差异。在ASD成人中，ALPS指数与抑郁症状呈负相关（r=?0.489，p=0.013），但与IQ或自闭症特质无关。这些发现提示，ASD中的类淋巴系统功能障碍可能遵循发育轨迹，其改变在成年期最为明显，可能增加自闭症个体患神经退行性疾病的风险。

**论文解读：沿血管周围空间扩散张量分析指数揭示的自闭症中类淋巴系统功能降低**

**研究背景与问题**
自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育性疾病，影响超过2.3%的8岁儿童，核心特征包括社交沟通障碍、重复刻板行为及异常感觉处理。除核心症状外，ASD患者常伴有睡眠障碍（儿童发生率50%-80%，成人高达86%）、抑郁和焦虑，这些症状与认知功能下降和行为问题相关。睡眠在类淋巴系统（glymphatic system）清除脑代谢废物中起关键作用：该系统通过血管周围空间（PVS）引导脑脊液（CSF）进入脑实质，经星形胶质细胞终足上的水通道蛋白-4（AQP4）介导的水运输，与间质液（ISF）混合，清除神经毒性蛋白（如β-淀粉样蛋白和tau蛋白）。类淋巴功能受损与认知衰退和神经退行性变（如阿尔茨海默病，AD）密切相关。既往研究发现，ASD幼儿在6个月至3岁时即出现蛛网膜下腔CSF过多，2岁时PVS扩大与ASD诊断及睡眠问题风险增加相关；此外，ASD患者AD风险升高2.6倍，死后脑组织显示β-淀粉样蛋白积累增加。然而，类淋巴功能在ASD中的作用尚不明确，且仅有的几项研究限于2-7岁幼儿，样本量较小。因此，本研究旨在：(1)检验ASD患者ALPS指数（沿血管周围空间扩散张量分析指数，一种无创类淋巴功能间接指标）是否降低；(2)评估该降低是否存在于成人；(3)在更大样本中验证幼儿中ALPS指数降低的报道。

**研究内容与结论**
研究人员利用自闭症脑成像数据交换（ABIDE）项目五个队列的扩散张量成像（DTI）数据，共纳入250名参与者（128名ASD，122名NT）。通过计算ALPS指数（反映侧脑室水平血管周围空间的水扩散率），采用双因素方差分析（ANOVA）比较诊断组（ASD vs. NT）和年龄组（<18岁 vs. ≥18岁）的差异。结果显示：诊断主效应显著（F=10.44，p=0.0014），ASD组ALPS指数整体较低；诊断×年龄组交互作用显著（F=4.71，p=0.031），事后检验表明仅成人（≥18岁）ASD组ALPS指数显著低于NT成人（p=0.0004，Cohen's d=?0.72），而年轻组（<18岁）无显著差异。进一步将年龄作为连续变量分析，非线性模型（广义加性模型）显示诊断×年龄交互作用显著（F=2.545，p=0.0187），但校正协变量（FIQ、用药、共病、扫描站点）后交互作用不再显著，提示该年龄依赖性模式部分受混杂因素影响。相关性分析显示，在ASD成人中，ALPS指数与Beck抑郁量表（BDI）得分呈显著负相关（r=?0.489，p=0.013），但与全量表智商（FIQ）或自闭症诊断观察量表（ADOS）得分无显著相关。

**意义**
本研究首次在多队列、跨年龄段的ASD样本中揭示类淋巴功能降低，且该效应在成年期最明显，提示类淋巴功能障碍可能遵循发育轨迹，与ASD中脑体积的异常发育模式（早期过度生长、后期灰质减少）部分平行。类淋巴功能降低可能解释ASD个体晚年记忆衰退、海马萎缩及AD风险增加，并与抑郁和睡眠障碍的高发率相关，为ASD与神经退行性疾病的关联提供了潜在机制通路。

**主要关键技术方法**
1. **数据来源**：ABIDE项目五个队列（Barrow神经研究所、巴斯德研究所及Robert Debré医院、纽约大学朗格尼医学中心样本1、都柏林圣三一健康科学中心、圣地亚哥州立大学），共250名参与者。
2. **DTI预处理**：包括Marchenko-Pastur主成分分析（MP-PCA）去噪、Gibbs伪影去除、涡流和运动校正（FSL topup/eddy），生成分数各向异性（FA）图及沿x、y、z轴的扩散率图，并配准到JHU-ICBM-FA模板。
3. **ALPS指数计算**：基于自动管道在侧脑室水平放置感兴趣区（ROI），提取投射纤维和联合纤维的x轴扩散率（Dx_proj、Dx_assoc），除以y轴（Dy_proj）和z轴（Dz_assoc）扩散率，左右半球平均后得到双侧ALPS指数。
4. **统计方法**：采用双因素方差分析（ANOVA）检验诊断和年龄组主效应及交互作用，事后检验用估计边际均值（emmeans）并Bonferroni校正，相关性分析用Pearson相关系数。

**研究结果**
**ALPS指数**
双因素ANOVA显示诊断主效应显著（F(1,246)=10.44，p=0.0014，η²_p=0.041），ASD组ALPS指数整体低于NT组。诊断×年龄组交互作用显著（F(1,246)=4.71，p=0.031，η²_p=0.019）。事后检验：年轻组（<18岁）ASD与NT无显著差异（p=0.342，Cohen's d=?0.16，N=151）；成人组（≥18岁）ASD的ALPS指数显著低于NT（p=0.0004，Cohen's d=?0.72，N=99）。年龄主效应不显著（F=2.396，p=0.123）。将年龄作为连续变量：线性模型诊断×年龄交互作用不显著（β=0.002，p=0.259）；非线性模型（广义加性模型）显示显著交互作用（F=2.545，p=0.0187，η²_p=0.06），但校正FIQ、用药、共病、扫描站点后交互作用消失（F=0.676，p=0.455），排除用药或共病参与者后亦不显著。各队列内分层分析均无显著诊断×年龄交互作用（p>0.223）。

**ALPS指数与临床指标的相关性**
- **FIQ**：全样本（r=?0.060，p=0.372）、ASD组（r=?0.101，p=0.267）、NT组（r=?0.037，p=0.720）及年龄分层均无显著相关。
- **ADOS得分**：全ASD样本呈弱负相关但不显著（r=?0.161，p=0.091）；儿童/青少年（<18岁）和成人亚组均不显著。
- **BDI得分（抑郁症状）**：仅在Barrow队列（N=54，均为成人）中可用。成人全样本无显著相关（r=?0.209，p=0.129）；ASD成人中显著负相关（r=?0.489，p=0.013），NT成人中无显著相关（r=0.005，p=0.982），表明ASD成人中ALPS指数越低，抑郁症状越严重。

**讨论与结论总结**
讨论部分指出，本研究观察到ASD成人ALPS指数降低，与既往幼儿研究（Li等2022；Wang等2025；Tian等2025）一致，但本研究年轻组（平均11.4岁，范围5-17岁）未发现差异，可能与年龄范围不同有关（后者聚焦2-7岁幼儿）。年龄依赖性模式可能反映类淋巴功能的发育轨迹：早期（2-7岁）异常明显，中期（儿童青少年）可能通过代偿或延迟成熟而减弱，成年期再次下降，与ASD脑体积异常发育（早期过度生长、后期萎缩）及脉络丛体积变化（与类淋巴功能相关）平行。类淋巴功能降低可能通过β-淀粉样蛋白和tau蛋白积累、神经炎症和氧化应激（损伤星形胶质细胞终足及AQP4极化）导致AD风险增加。相关性分析中，ASD成人ALPS指数与抑郁症状负相关，可能与睡眠障碍相关（睡眠增强类淋巴流动），但需进一步研究。

**研究结论翻译**：在这项多队列横断面研究中，研究人员提供了证据表明ASD个体中ALPS指数（类淋巴功能的间接标志物）存在差异，该效应在成年期最为显著。这些发现提示，ASD中的类淋巴改变可能随发育而变化，其模式部分平行于脑体积的年龄相关轨迹，但横断面设计无法得出关于发育轨迹的结论。自闭症成人中类淋巴功能降低可能有助于解释其记忆衰退、海马萎缩和AD病理的易感性增加，同时与该人群抑郁和睡眠障碍的高发率相关。总之，本研究结果支持类淋巴功能障碍可能作为共同机制通路，将ASD的神经发育特征与晚年精神疾病和神经退行性疾病风险增加联系起来。然而，ALPS指数仅是类淋巴功能的间接指标，且类淋巴功能降低的原因仍不确定。未来的纵向和多模态研究对于阐明类淋巴功能在ASD全生命周期中的作用及其对早期发育和年龄相关结局的临床意义至关重要。