羧肽酶E通过调节BDNF/Nrf2轴介导的铁死亡来缓解小鼠的抑郁样行为

《Neurochemical Research》：Carboxypeptidase E Alleviates Depressive-Like Behaviors in Mice by Regulating BDNF/Nrf2 Axis-Mediated Ferroptosis

　　

摘要

羧肽酶E（CPE）可能是治疗抑郁症的潜在靶点。本研究在慢性不可预测轻度压力（CUMS）诱导的抑郁症小鼠模型中，探讨了CPE在铁死亡调控中的作用机制。在暴露于CUMS前一周，小鼠被注射腺相关病毒携带的CPE基因；在CUMS诱导后一周，给予Nrf2抑制剂ML385。在CUMS诱导三周后进行行为测试。通过免疫荧光和ELISA方法检测CA1区域中离子钙结合适配分子1阳性细胞及炎症细胞因子的水平。利用H&E和Nissl染色法评估海马区的病理变化及神经元损伤情况。此外，还通过西方印迹、RT-qPCR及生化检测方法，测定脑源性神经营养因子（BDNF）、核因子红系2相关因子2（Nrf2）信号通路、铁死亡标志物、氧化应激指标、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）以及Fe2+浓度。结果显示，CPE过表达可缓解CUMS诱导的小鼠抑郁样行为及海马区损伤，还能降低小胶质细胞的活化程度、神经元退化及促炎因子水平。同时，它通过降低丙二醛、活性氧和乳酸脱氢酶的水平，同时提升超氧化物歧化酶和谷胱甘肽-S-转移酶的活性，从而减轻氧化应激。从机制上来看，CPE激活了BDNF/Nrf2信号通路，提高了GPX4的活性，抑制了长链酰基辅酶A合成酶4的表达，并减少了铁的积累。所有这些由CPE过表达带来的保护作用均被ML385所逆转。可见，CPE过表达可通过激活BDNF/Nrf2信号通路来抑制铁死亡，进而减少小鼠的神经炎症及抑郁样行为。这项研究进一步阐明了抑郁症的发病机制，丰富了相关的病理生理学理论，为早期干预及靶点开发提供了重要的实验依据。

图形摘要