《Rheumatology International》：Fatigue beyond inflammation in inflammatory rheumatic diseases: a narrative review and treatable-traits framework
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疲劳常常在炎症性风湿病（IRDs）的临床可见炎症改善后持续存在。本叙述性综述整合了截至2026年7月21日更新的关于类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和干燥病（SjD）中疲劳机制、评估和管理的证据。在这些疾病中，疲劳与常规炎症指标之间的关联不一致，
疲劳常常在炎症性风湿病（IRDs）的临床可见炎症改善后持续存在。本叙述性综述整合了截至2026年7月21日更新的关于类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和干燥病（SjD）中疲劳机制、评估和管理的证据。在这些疾病中，疲劳与常规炎症指标之间的关联不一致，且通常弱于疲劳与疼痛、睡眠障碍、情绪症状、残疾、中枢性疼痛敏感性、合并症、药物影响以及活动耐受性降低之间的关联。近期定量研究结果强化了这一不匹配现象。在一项2026年的RA队列（253名患者）中，80%报告疲劳，10%有严重疲劳；部分缓解期患者仍存在疲劳。在一项国际调查（1,155名SjD患者）中，躯体疲劳是最常见的症状之一，平均工作和活动障碍分别达到46.6%和48.4%。纵向RA数据显示，自我报告的中枢性疼痛敏感性改善与疲劳改善同步，而炎症标志物和影像学检查与疲劳无一致关联。近期的SLE影像学发现也将区域特异性小脑改变与疲劳和认知功能障碍联系起来，但尚无中枢或代谢生物标志物可用于常规临床。免疫靶向治疗对疲劳的改善效果不一，通常为小至中等程度，而个体化运动、康复、认知行为或自我管理干预以及睡眠障碍治疗有支持性临床证据。炎症缓解与持续疲劳之间的不匹配被定义为“疲劳缓解缺口”。这是一个实用信号，而非经过验证的诊断，应促使直接测量疲劳并进行可治疗特质评估，而非自动升级免疫抑制治疗。提出的框架依次评估疾病活动度、疲劳严重度、疼痛和纤维肌痛重叠、睡眠、情绪、合并症、药物影响和功能失调，然后选择共享且可修改的治疗目标进行再评估。疲劳常常在炎症性风湿病（IRDs）的临床可见炎症改善后持续存在。本叙述性综述整合了截至2026年7月21日更新的关于类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和干燥病（SjD）中疲劳机制、评估和管理的证据。在这些疾病中，疲劳与常规炎症指标之间的关联不一致，且通常弱于疲劳与疼痛、睡眠障碍、情绪症状、残疾、中枢性疼痛敏感性、合并症、药物影响以及活动耐受性降低之间的关联。近期定量研究结果强化了这一不匹配现象。在一项2026年的RA队列（253名患者）中，80%报告疲劳，10%有严重疲劳；部分缓解期患者仍存在疲劳。在一项国际调查（1,155名SjD患者）中，躯体疲劳是最常见的症状之一，平均工作和活动障碍分别达到46.6%和48.4%。纵向RA数据显示，自我报告的中枢性疼痛敏感性改善与疲劳改善同步，而炎症标志物和影像学检查与疲劳无一致关联。近期的SLE影像学发现也将区域特异性小脑改变与疲劳和认知功能障碍联系起来，但尚无中枢或代谢生物标志物可用于常规临床。免疫靶向治疗对疲劳的改善效果不一，通常为小至中等程度，而个体化运动、康复、认知行为或自我管理干预以及睡眠障碍治疗有支持性临床证据。炎症缓解与持续疲劳之间的不匹配被定义为“疲劳缓解缺口”。这是一个实用信号，而非经过验证的诊断，应促使直接测量疲劳并进行可治疗特质评估，而非自动升级免疫抑制治疗。提出的框架依次评估疾病活动度、疲劳严重度、疼痛和纤维肌痛重叠、睡眠、情绪、合并症、药物影响和功能失调，然后选择共享且可修改的治疗目标进行再评估。
**疲劳与炎症：经典模型的局限性**
炎症仍被认为是疲劳的重要贡献因素，但常规炎症指标（如C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）和复合疾病活动度评分）不能一致解释疲劳严重度。在RA中，疲劳与ESR、CRP及疾病活动指数仅呈中度相关，且系统综述显示疼痛和患者整体评估通常比客观炎症标志物解释更多疲劳变异。2026年一项横断面队列（253名患者）发现80%有疲劳，10%为严重疲劳，FACIT-F评分在CDAI类别中恶化，但缓解期患者仍存在疲劳。SLE中，疲劳常与抑郁、焦虑、疼痛和睡眠障碍相关，而非炎症活动。早期RA中，疲劳改善可能滞后于疾病缓解，即使达到炎症目标，残留症状仍具临床重要性。德国国家数据库数据显示，尽管2007年至2023年炎症结局大幅改善，但许多IRD患者的平均疲劳轨迹并未同步改善。生物制剂和靶向合成改善病情抗风湿药（DMARDs）可减轻疲劳，但效果通常小至中等，可能部分通过改善疼痛和炎症间接实现。生态瞬时评估表明，部分患者围绕生物制剂注射周期出现疲劳波动，强调需询问时间、药物负担和症状背景，而非假设单一炎症驱动因素。
**疲劳的机制通路**
细胞因子信号传导与病态行为：外周细胞因子通过体液途径、内皮激活、室周器官和传入神经（如迷走神经）影响大脑，改变觉醒、奖赏、动机、注意力和努力评估。IL-1β在中枢疲劳中尤为关键，可在外周炎症时于中枢神经系统内产生，并关联发热、病态行为和活动减少。IL-6连接外周炎症、应激反应和睡眠调节。TNF-α和I型干扰素通路可改变单胺能和谷氨酸能神经传递，导致动机降低、认知减慢和情绪改变。细胞因子可减少5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的释放，增加单胺摄取和降解，激活吲哚胺-2,3-双加氧酶，使色氨酸代谢转向犬尿氨酸途径。细胞因子驱动的氧化应激可损害四氢生物蝶呤依赖的单胺合成，并改变谷氨酸能信号，解释疲劳、抑郁、疼痛敏感性和认知症状的聚集。
神经免疫机制与中枢疲劳：中枢疲劳指由于中枢神经系统处理改变而导致启动和维持心理或躯体活动的容量或意愿降低。在IRDs中，反复外周免疫激活、小胶质细胞启动、星形胶质细胞功能改变、神经传递中断和功能脑网络变化可能导致中枢疲劳。小胶质细胞激活可释放细胞因子、趋化因子和活性氧，影响突触功能、神经元兴奋性和网络效率。SLE影像学研究发现，72名女性患者和25名健康对照中，区域特异性小脑体积改变（尤其涉及VIIB小叶）与认知功能障碍和疲劳相关，但该发现为假设生成，非诊断性。证据仍不均衡，大部分机制文献来自实验性炎症、慢性疲劳或神经系统疾病模型，尚不支持常规临床检测中枢疲劳。
线粒体功能障碍与免疫代谢：线粒体调节ATP产生、氧化还原稳态、凋亡、先天免疫信号和免疫代谢编程。线粒体功能障碍可能通过损害细胞能量代谢和放大炎症通路导致疲劳。在RA中，免疫和滑膜细胞中的线粒体改变可能作为炎症放大器，活性氧和琥珀酸等代谢中间产物激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β和IL-18产生。在SLE中，线粒体功能障碍与氧化应激、中性粒细胞胞外陷阱、线粒体DNA释放和I型干扰素激活相关。多发性硬化等神经炎症疾病证据显示，高需求神经系统的线粒体衰竭可导致能量供需失配，产生疲劳，但风湿病在组织靶点、炎症时机、治疗暴露和合并症模式上有所不同。
躯体功能失调与活动调节异常：躯体功能失调是疲劳的重要放大器。疼痛、发作相关休息、对损伤的恐惧、情绪低落、糖皮质激素影响和信心降低可导致活动减少，进而降低有氧能力、肌肉力量和代谢效率，使日常任务更费力，强化疲劳-不活动循环。行为模式如“爆发-崩溃”周期也可能维持疲劳。康复需渐进、个体化，并结合关于节奏、能量保存和安全体育活动的教育。
**疼痛、睡眠、情绪和行为因素**
抑郁、焦虑、压力、应对方式、疾病信念和自我效能是疲劳最强烈且一致的关联因素，通过疼痛、睡眠和活动模式直接或间接影响疲劳。这些关联不意味着疲劳是“心理性”的，而是反映脑-体双向相互作用。2026年RHEI研究（255名炎症性关节炎患者）显示，PHQ-9和GAD-7筛查比常规临床记录识别出更多抑郁和焦虑症状，RA亚组中抑郁症状占24.8%，焦虑症状占20.0%。SLE中，疲劳常与抑郁、焦虑和疼痛相关，而非炎症活动。RA中，路径分析和生物心理社会模型表明，抑郁、睡眠障碍、残疾和疼痛解释大部分疲劳变异。睡眠障碍既是疲劳的原因也是后果，应系统评估，而非视为次要问题。
**疾病特异性贡献和常见合并症**
RA中，慢性滑膜炎、疼痛敏感化、功能残疾、纤维肌痛重叠和药物相关疲劳可能主导，即使客观炎症低。RA合并干燥病可减少疼痛和疲劳改善，尽管临床疾病活动改善相似。SLE中，I型干扰素激活、贫血、肾脏受累、糖皮质激素暴露、抑郁、睡眠障碍和中枢网络变化可能相互作用，维持疲劳。SjD中，疲劳常与干燥相关睡眠中断、疼痛、自主神经症状、情绪症状和活动耐受性差相关。2026年国际调查（1,155名SjD患者）中，躯体疲劳为最常见症状之一，平均工作和活动障碍分别为46.6%和48.4%。常见合并症如肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管疾病、贫血、甲状腺疾病、糖尿病、维生素缺乏和药物不良反应需评估，因为它们可模仿或放大风湿性疲劳。
**整合临床模型和疲劳表型**
整合模型提出，炎症可能启动疲劳，但很少是唯一维持因素。急性细胞因子信号可产生病态行为，反复免疫激活可敏化中枢神经免疫通路，线粒体和免疫代谢改变可放大炎症信号并降低能量效率。临床实践中，最有用的问题不是疲劳是否炎症性或非炎症性，而是哪些贡献因素在特定患者中占主导且可修改。实用表型方法可区分：(1)炎症主导性疲劳，(2)疼痛/睡眠主导性疲劳，(3)情绪/应对主导性疲劳，(4)功能失调/活动失调性疲劳，以及(5)纤维肌痛或多病症复杂重叠疲劳。这些类别非互斥，应随时间重新评估。表型模型基于现有文献合成，作为实用临床启发式，而非验证的生物学亚型，需前瞻性验证。
**临床意义**
2023年EULAR疲劳管理建议提供临床锚点，强调常规监测、讨论和管理疲劳，并共享决策。疲劳应直接和纵向评估，分级方法包括简短数字评分量表或视觉模拟量表用于筛查和随访，多维工具用于复杂或持续疲劳。PROMIS疲劳提供标准化T分数和跨病比较，FACIT-F广泛用于临床试验，BRAF工具为RA特异性，FATIGUE-PRO用于SLE，FAS提供简短选项。这些工具不可互换，差异在回忆期、评分、维度和变化敏感性。可治疗特质概念源自慢性气道疾病，将多维评估链接到靶向管理。临床中，疲劳评分应启动对话，而非视为诊断，优先确定第一个现实治疗目标并约定复查时间。
**药理学影响**
免疫靶向治疗对疲劳效果不一，应现实讨论。在活动性疾病中，改善炎症控制可减少疲劳、疼痛和残疾；在缓解或低活动度中，持续疲劳不应单独作为隐匿炎症证据。药物审查重要，糖皮质激素可能扰乱睡眠和情绪，甲氨蝶呤后疲劳可能发生。可治疗合并症如贫血、甲状腺功能减退和睡眠呼吸暂停应解决。
**运动、康复和活动节奏**
运动是疲劳最一致支持的非药物干预。2022年ACR指南条件性或强烈支持RA中的身体活动、有氧运动、抗阻训练、水疗和心身方法。LIFT试验显示远程个体化运动和认知行为干预可减少疲劳严重度和影响。SLE中运动可适度减少疲劳，但证据确定性较低。实施障碍包括恐惧关节损伤和发作，需教育、目标设定、节奏和渐进式分级。
**心理干预和自我管理**
认知行为和自我管理干预重要，RAFT试验显示可减少RA疲劳影响，效益持续两年。心理支持不暗示疲劳是想象的，而是针对可修改机制，如灾难化、回避、自我效能低、抑郁反刍、焦虑驱动过度警觉和不良睡眠习惯。常规筛查抑郁和焦虑重要。
**睡眠管理**
睡眠障碍应常规评估，简单筛查问题涵盖睡眠时长、质量、夜间疼痛、不安腿、打鼾、呼吸暂停、药物时间、咖啡因/酒精使用、日间嗜睡和干燥相关觉醒。认知行为疗法失眠（CBT-I）在慢性疾病和RA中有证据，Sleep-RA试验显示护士主导的团体CBT-I改善失眠和患者报告结局。
**实用管理算法**
表6将可治疗特质方法转化为逐步临床算法，作为实用框架，非正式指南。
**疲劳缓解缺口：疲劳知情的达标治疗视角**
“疲劳缓解缺口”定义为炎症缓解与患者剩余疲劳负担之间的不匹配，是实用标签，非新诊断。缺口可能反映常规措施未捕捉的残余炎症、中枢敏感化、合并症、药物影响或社会职业需求。疲劳知情的达标治疗视角提出两个平行问题：炎症疾病是否控制，哪些可治疗特质维持疲劳。追踪两者将疲劳转化为可测量结局，提供研究议程，定义临床有意义疲劳缓解，测试表型特异性干预，并评估减少残留疲劳是否改善工作参与、依从性和生活质量。
**未来方向**
未来研究应超越广泛疲劳评分，转向临床有意义、机制知情的表型。整合患者报告结局与疾病活动、疼痛、睡眠、情绪、体力表现、体动记录和特定炎症或代谢生物标志物。定义可重复的疲劳模式，测试表型指导管理是否优于常规方法。实施研究关注远程交付、护士主导程序、数字评估和整合康复路径。机制研究应临床锚定，将细胞因子、小胶质细胞、线粒体功能与人类表型和治疗决策链接。
**结论**
炎症性风湿病中的疲劳不能简化为CRP升高、关节肿胀计数或疾病活动评分。炎症可导致疲劳，尤其在活动期，但临床问题常是炎症改善后残留的部分。疼痛、睡眠差、情绪症状、药物影响、体力丧失和中枢神经免疫或代谢改变可维持疲劳，不同患者权重不同。无简单生物标志物，现有量表测量不同方面。必须直接询问疲劳，控制活动疾病并寻找可修改的非炎症贡献因素。仔细测量、诚实讨论和个体化组合运动、康复、睡眠治疗、心理支持和自我管理更可能有效，而非假设缓解解决一切。
