《Frontiers in Immunology》：Targeted release of budesonide modulates key gut microbial abnormalities in immunoglobulin A nephropathy
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背景：肠道微生物群失调已被认为参与免疫球蛋白A肾病（IgAN）发病，但不同疗法是否伴随特异性微生物谱尚不清楚。研究人员旨在探讨接受靶向释放布地奈德（Nefecon）、全身糖皮质激素或非免疫抑制治疗的IgAN患者肠道微生物变化。方法：本比较研究中，24例经活检证
背景：肠道微生物群失调已被认为参与免疫球蛋白A肾病（IgAN）发病，但不同疗法是否伴随特异性微生物谱尚不清楚。研究人员旨在探讨接受靶向释放布地奈德（Nefecon）、全身糖皮质激素或非免疫抑制治疗的IgAN患者肠道微生物变化。方法：本比较研究中，24例经活检证实的IgAN患者分为四组：新诊断未治疗者（n=8）、非免疫抑制治疗后缓解者（n=6）、Nefecon治疗至少3个月者（n=5）、全身糖皮质激素治疗至少3个月者（n=5）；9名健康志愿者作为对照。通过16S rRNA基因测序分析粪便微生物群，评估群落多样性、分类组成及与临床/病理参数关联。结果：新诊断IgAN患者α多样性降低，β多样性区别于健康对照；Nefecon组微生物结构较新诊断组或缓解组更接近对照；新诊断患者多个菌属显著改变，部分菌属相对于对照和Nefecon组富集；微生物组成与肾脏病理特征（尤其节段性肾小球硬化和硬化比例）相关。结论：尽管样本量小，结果表明Nefecon靶向黏膜免疫调节可部分恢复IgAN患者肠道微生物稳态，为肠-肾轴及治疗的微生物相关效应提供新见解。
《Frontiers in Immunology》刊发的该研究聚焦免疫球蛋白A肾病（IgAN）中肠道微生物群失调与靶向释放布地奈德（Nefecon）的干预关系。IGAN为全球最常见原发性肾小球肾炎，其发病与半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）产生及黏膜免疫异常密切相关，肠道微生物群作为环境因素可破坏黏膜耐受并促进致病性Gd-IgA1合成。已有横断面研究比较IgAN患者与健康人微生物谱，但治疗干预（尤其是黏膜靶向药物）对菌群的具体影响未知；RAS阻断所致临床缓解是否伴随菌群恢复亦未明。为此，研究人员于华山医院肾内科纳入2023年11月至2024年11月活检确诊成人IgAN患者及健康志愿者，设新诊断未治组（8例）、非免疫抑制治疗缓解组（6例，24小时尿蛋白<0.4 g且肾功能稳定）、Nefecon组（5例，16 mg每日一次≥3个月未完全缓解）、全身糖皮质激素组（5例，口服泼尼松或甲泼尼龙≥3个月未完全缓解）及健康对照组（9例），排除继发IgAN、终末期肾病、采样前1月内抗生素使用、胃肠病史及活动感染，采集粪便进行全长16S rRNA测序与生物信息学分析。
关键技术方法包括：基于肾活检与临床分层的多组态样本队列构建（华山医院肾内科来源）；粪便基因组DNA提取与PacBio Sequel II平台全长16S rRNA（27F/1492R引物）测序；QIIME2流程下OTU聚类（97%相似度）、SILVA 138.1注释、α多样性（Shannon/Simpson指数）与β多样性（PCoA/NMDS）计算；Kruskal-Wallis结合Nemenyi事后检验、LEfSe差异菌鉴定、Pearson/Spearman相关及基于距离冗余分析（dbRDA）关联临床病理指标。
3.1 参与者特征：共33人入组。新诊断组24小时尿蛋白1.59±1.23 g，激素组治疗后尿蛋白从1.31±0.44降至0.67±0.35 g（p=0.019），Nefecon组从1.72±0.89降至1.21±1.27 g（p=0.169），缓解组尿蛋白<0.4 g，提示短期Nefecon未显著改尿蛋白但菌群已变。
3.2 各组肠道微生物特征：获20175个OTU、1171属39门。新诊断与缓解组Proteobacteria和Desulfobacterota升高，Fusobacteriota在新生与激素组富集；Nefecon组与对照组均以Firmicutes为主，Ruminococcaceae、Bifidobacteriaceae丰度高，Escherichia-Shigella呈上升趋势，Megamonas在各疾病组均主导。
3.3 Nefecon与健康对照多样性相似：Nefecon组Shannon（p=0.019）与Simpson（p=0.019）指数显著高于新诊断组，与对照组无差；PCoA与NMDS（OTU层Stress=0.1410 R2=0.247 p=0.001；属层Stress=0.0839 R2=0.417 p=0.001）显示Nefecon组与对照组聚拢，缓解组靠近新诊断组。
3.4 组间群落差异：LEfSe示Nefecon组标志分类为Prevotella属、Peptostreptococcales Tissierellales目、Peptostreptococcaceae科；新诊断组较对照/Nefecon组富集24个属（如Cetobacterium、Aeromonas等）；文献报道IgAN相关属（Fusicatenibacter、Faecalibacterium等）在新诊断组降低，Nefecon组与对照无差（Ralstonia除外略升）。
3.5 临床病理与菌群关联：Pearson分析示菌群与尿蛋白/肌酐关联弱，但与节段性肾小球硬化及全球硬化比例显著相关；dbRDA前两轴累积解释31.6%，CAP1将Nefecon/激素组与新生/缓解组分开，CAP2区分Nefecon（左上）与激素（左下）。
讨论部分指出，Nefecon回肠末端靶向递送抑制局部黏膜免疫，或减少Gd-IgA1产生并改善肠炎症，从而部分归一化菌群，而全身激素虽降尿蛋白但无特异性黏膜修复，RAS缓解者菌群仍似新诊断者，说明菌群恢复可独立于短期尿蛋白改善，契合NefIgArd试验长期eGFR保护结论。局限为横断面、小样本、缺代谢功能验证。
结论部分译文：本比较研究表明，尽管RAS阻断剂能有效缓解蛋白尿，潜在失调可能持续存在；然而Nefecon可对肠道微生物群发挥有益效应，这或有助于其治疗效果。这些发现凸显肠道微环境作为IgAN中有前景的治疗靶点，并值得进一步探究肠道微生物群在治疗应答中的作用。
