综述：甲状腺自身免疫、甲状腺功能与子宫内膜异位症：生殖免疫-内分泌交互作用与因果关系不确定性

《Frontiers in Medicine》：Thyroid autoimmunity, thyroid function, and endometriosis: reproductive immune-endocrine crosstalk and causal uncertainty

　　

背景：子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性炎症性疾病，与盆腔疼痛、不孕、反复治疗及生活质量受损相关。甲状腺功能障碍和甲状腺自身免疫在育龄期女性中也常见，并可能影响月经周期、卵巢功能、胚胎着床、妊娠维持及辅助生殖。观察性研究表明甲状腺相关表型与子宫内膜异位症之间存在关联，但其方向性、生殖相关性及生物学基础仍不确定。主体部分：本叙述性综述综合了关于甲状腺-子宫内膜异位症界面的流行病学、机制、生殖、环境、遗传及因果推断证据。它区分了生化甲状腺功能特征、甲状腺功能障碍、甲状腺自身免疫及基于诊断的甲状腺疾病为独立但相关的构念。当前证据表明甲状腺自身免疫可能比孤立的甲状腺激素异常与子宫内膜异位症更相关。队列研究、登记研究、病例对照研究及不孕人群研究报告了与后续甲状腺疾病、甲状腺自身抗体阳性及辅助生殖结局的关联，尽管结果在人群、研究设计和表型定义间存在异质性。机制证据最好在三个层面解释：已建立的子宫内膜异位症生物学、间接的甲状腺相关生殖合理性、以及涉及内分泌干扰化学物和遗传或表观遗传易感性的共享上游易感性。直接的甲状腺-病灶证据仍然有限。大部分可用证据来自观察性研究。一项最近的双向孟德尔随机化研究报告了几种表型特异性关联，但估计值需要独立重复，且未建立统一的甲状腺-子宫内膜异位症因果关系。结论：甲状腺-子宫内膜异位症关联更应被视为一种表型特异性的生殖免疫-内分泌界面，而非简单的甲状腺激素驱动因果通路。当前证据不支持仅因存在子宫内膜异位症而进行普遍甲状腺筛查。甲状腺评估应遵循既定的内分泌、生殖、妊娠相关或自身免疫指征，包括不孕、复发性流产、月经紊乱、计划辅助生殖、甲状腺功能障碍症状、既往甲状腺检测异常或共存自身免疫性疾病。未来研究应结合标准化表型鉴定、前瞻性随访、机制性生物标志物和因果推断方法，以确定甲状腺相关通路是否构成临床有用的标志物、可修饰的贡献因素或系统性失调的平行表现。

背景：子宫内膜异位症是一种慢性妇科疾病，定义为子宫内膜样腺体和间质出现在子宫腔外。它主要影响育龄期女性，并与痛经、慢性盆腔疼痛、性交痛、不孕、反复治疗及生活质量受损相关。尽管经血逆流仍是基础理论，但病灶建立需要允许的生物学环境，涉及雌激素依赖性增殖、孕激素抵抗、血管生成、神经生成、纤维化和炎症信号传导。受损的免疫清除和改变的免疫调节可能进一步促进异位子宫内膜组织的存活和持续存在。甲状腺功能障碍和甲状腺自身免疫在生殖医学中也具有临床相关性。显性及亚临床甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病及孤立性甲状腺自身抗体阳性可能影响月经周期、排卵、卵巢储备、胚胎着床、妊娠维持和辅助生殖技术结局，尽管证据强度因甲状腺表型和生殖情境而异。临床相关的甲状腺标志物包括促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）和TSH受体抗体（TRAb）。甲状腺激素异常和甲状腺自身免疫是相关但不同的构念。自身免疫性甲状腺疾病可能发生于甲状腺功能正常女性，而甲状腺功能改变可能在没有可检测到的甲状腺自身抗体时发生。甲状腺生物学与子宫内膜异位症的交集与生殖生物学和内分泌学尤为相关，因为它涉及子宫生物学、生殖免疫学、内分泌调节、不孕和辅助生殖。队列研究和登记研究报告了子宫内膜异位症诊断后甲状腺相关疾病的后续风险增加。回顾性和横断面研究提示子宫内膜异位症女性中甲状腺自身抗体阳性率更高。然而，在不同人群、研究设计、甲状腺表型和子宫内膜异位症表型之间，结果仍不一致。TRAb研究结果不一致，且共存子宫内膜异位症和甲状腺自身免疫在辅助生殖中的生殖影响仍不确定。这种不一致引发了一个核心问题：甲状腺功能障碍是否导致子宫内膜异位症发病，子宫内膜异位症是否改变甲状腺调节，抑或两种疾病均反映共享的生殖免疫-内分泌易感性？

证据识别与综合：本文设计为批判性叙述性综述，而非系统综述。对PubMed/MEDLINE进行了有针对性的非系统性检索，时间从数据库建库至2026年7月23日，并辅以筛查关键综述和原始研究的参考文献列表。检索词将子宫内膜异位症与甲状腺功能、甲状腺自身免疫、甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、甲状腺自身抗体、不孕、辅助生殖、炎症、免疫机制、内分泌干扰化学物、遗传易感性和孟德尔随机化（MR）相结合。优先考虑与甲状腺-子宫内膜异位症界面直接相关的指南、系统综述、荟萃分析、队列及登记研究、不孕人群研究、机制性研究及遗传或因果推断研究。特别强调评估子宫内膜异位症后甲状腺相关疾病及不孕中甲状腺自身免疫的研究。当涉及共享生物学易感性或因果解释时，考虑了遗传和因果推断证据。由于目的是解释性综合而非效应量估计，未进行正式荟萃分析和偏倚风险分级。本综述旨在提供针对生殖生物学和内分泌学量身定制的批判性综合，而非对甲状腺疾病或子宫内膜异位症的单独一般性综述。其附加价值在于明确将生化甲状腺功能特征、生化甲状腺功能障碍、甲状腺自身免疫和基于诊断的甲状腺疾病区分为不同构念。该综述还将近期队列、登记、不孕人群、TRAb聚焦、遗传重叠和因果推断证据整合到一个生殖免疫-内分泌框架中。这一结构将问题从“甲状腺疾病是否导致子宫内膜异位症”转变为“哪种甲状腺相关表型可能相关，在何种生殖情境下，通过何种免疫、内分泌、环境或遗传通路，以及何种程度的因果支持”。甲状腺-子宫内膜异位症界面的表型特异性概念框架如图1所示。

甲状腺功能与甲状腺自身免疫在生殖生物学中的作用：甲状腺功能通过下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴调节。TSH促进甲状腺激素合成，而循环甲状腺激素对下丘脑和垂体提供负反馈。甲状腺素（T4）向生物活性三碘甲状腺原氨酸（T3）的外周转化进一步使血清甲状腺标志物的解释复杂化，特别是在生殖情境中，甲状腺功能与生殖结局相交。临床上，TSH升高伴FT4降低提示显性甲状腺功能减退症，而TSH升高伴FT4正常通常归类为亚临床甲状腺功能减退症。TSH抑制伴FT4和/或FT3升高提示显性甲状腺功能亢进症，而TSH抑制伴甲状腺激素浓度正常提示亚临床甲状腺功能亢进症。这些类别对临床分类有用，但并未完全捕捉组织水平甲状腺激素作用、外周甲状腺激素代谢或可能影响甲状腺检测解释的情境特异性因素。甲状腺自身免疫代表甲状腺疾病的另一个维度。TPOAb和TgAb通常与桥本甲状腺炎相关，而TRAb是格雷夫斯病的核心。在生殖医学中，甲状腺自身免疫与不孕和不良妊娠结局相关，即使在甲状腺功能正常女性中也是如此。然而，甲状腺抗体是作为致病介质还是作为更广泛的系统性免疫失调的标志物仍不确定。因此，在解释子宫内膜异位症女性的甲状腺标志物时需要谨慎。TSH和甲状腺激素水平可能受年龄、体重指数（BMI）、碘摄入、妊娠、药物使用、全身性疾病、检测干扰和炎症状态的影响。子宫内膜异位症相关因素，包括慢性炎症、不孕评估、治疗史和增加的医疗接触，也可能影响甲状腺检测模式和诊断确定。因此，甲状腺激素异常和甲状腺自身免疫应被解释为相关但不同的构念，而非可互换的单一甲状腺暴露指标。

子宫内膜异位症作为一种生殖免疫-内分泌疾病：子宫内膜异位症越来越被视为一种慢性系统性炎症性疾病，具有生殖免疫-内分泌特征，而非纯粹的局部盆腔疾病。雌激素依赖性是其定义性特征。异位病灶可能显示出增强的局部雌激素生物合成、改变的雌激素受体信号传导和降低的孕激素反应性，从而支持病灶存活、炎症和对正常周期性调节的抵抗。孕激素抵抗可能损害孕激素反应性子宫内膜程序，维持炎症信号传导，并削弱抗增殖控制。孕激素受体表达、雌激素受体表达和黏附相关分子在不同子宫内膜异位症表型中的差异表明，卵巢子宫内膜瘤和深部浸润型子宫内膜异位症在生物学上不可互换。免疫功能障碍同样是子宫内膜异位症的核心。已报道系统性及子宫免疫细胞群改变、腹膜自然杀伤（NK）细胞趋化性受损、炎症性免疫细胞激活及免疫检查点参与。细胞因子谱和补体相关炎症网络的变化可能进一步促进病灶持续性和表型异质性。这些异常可能使异位子宫内膜细胞逃避免疫清除、在异位部位持续存在、促进血管生成并维持慢性炎症微环境。这种免疫-内分泌特征为子宫内膜异位症与自身免疫性甲状腺疾病之间的重叠提供了生物学合理性，但其本身并未确立甲状腺自身免疫是子宫内膜异位症的原因。这一区分很重要，因为免疫重叠、临床共发和共享炎症生物学并不一定意味着直接的甲状腺驱动因果通路。

连接甲状腺疾病与子宫内膜异位症的流行病学证据：连接甲状腺疾病与子宫内膜异位症的流行病学证据具有提示性但存在异质性。最重复出现的信号涉及甲状腺自身免疫，而非孤立的甲状腺激素异常。回顾性和横断面研究报告了子宫内膜异位症女性中甲状腺自身抗体阳性率更高，特别是TPOAb和TgAb。一项回顾性研究还提示，将甲状腺自身抗体与已建立的妇科标志物如癌抗原125（CA125）结合，可能改善选定人群的诊断区分。然而，这些发现仍具有人群特异性，不应被解释为甲状腺自身抗体是临床已确立的子宫内膜异位症诊断标志物。TRAb也被研究作为子宫内膜异位症中可能的甲状腺相关生物标志物。早期工作提示TRAb相关自身抗体在子宫内膜异位症女性中可能升高，提出了额外自身免疫联系的可能性。然而，随后一项使用当前临床方法的研究未确认子宫内膜异位症中免疫球蛋白G（IgG）TRAb升高。这些差异突出了检测方法相关不确定性、人群差异及独立验证的需要。因此，TRAb应作为研究信号而非临床可操作的子宫内膜异位症生物标志物进行讨论。队列和登记研究比横断面研究提供更强的时间性证据。长期观察性数据表明，子宫内膜异位症女性可能具有后续甲状腺相关疾病（包括功能性甲状腺疾病、甲状腺炎和其他甲状腺诊断）的较高风险。手术确诊子宫内膜异位症的登记研究也支持子宫内膜异位症诊断后体细胞疾病（包括甲状腺相关疾病）增加。这些数据提示子宫内膜异位症可能与后续甲状腺疾病相关。然而，残留混杂和监测偏倚仍是重要关注点。子宫内膜异位症女性可能有更频繁的医疗接触、不孕评估和长期随访，这可能增加甲状腺检测和诊断确定的可能性。不孕和辅助生殖人群与生殖生物学和内分泌学尤其相关。甲状腺自身免疫在不孕女性中总体更常见，而子宫内膜异位症是不孕的主要原因。在接受体外受精（IVF）的女性中，研究了子宫内膜异位症与甲状腺自身免疫的共存，但其对生殖结局的独立影响仍不确定。当前证据不支持TSH或FT4对总体不孕的简单因果效应。然而，表型特异性发现表明，广泛的不孕结局可能掩盖涉及子宫内膜异位症、甲状腺自身免疫或选定生殖亚群的疾病特异性关系。一项2026年7月的双向双样本MR研究报告了基因预测的FT4与总体子宫内膜异位症之间的负相关，以及TSH和甲状腺功能减退或亢进表型的选择性关联；反向MR为零。总体而言，当前流行病学证据支持子宫内膜异位症与后续甲状腺相关疾病之间的潜在关联。在该文献中，最生物学合理且最重复出现的信号涉及甲状腺自身免疫，而非孤立的生化甲状腺功能障碍。孤立性生化甲状腺功能障碍的证据较弱，而TRAb作为子宫内膜异位症相关生物标志物的证据仍存在矛盾。因此，文献支持进一步的表型特异性研究，但并未建立甲状腺相关表型与子宫内膜异位症或子宫内膜异位症相关生殖结局之间的一致因果关系。主要证据领域的结构化总结和定性评估见表1。

机制基础与分子信号：已确立、可疑及缺失的联系：机制证据应根据生物学支持的力量和位置进行解释。在第一层面，已确立的子宫内膜异位症机制为任何甲状腺假设的评估提供了背景。这些包括雌激素依赖性增殖和孕激素抵抗。它们还包括受损的免疫清除、细胞因子信号传导和补体激活，以及氧化应激和代谢重塑。这些机制解释了病灶存活和进展，但并未确立甲状腺参与。在第二层面，甲状腺相关生殖机制提供了生物学上合理的联系。下丘脑-垂体-甲状腺轴与下丘脑-垂体-卵巢轴通过促性腺激素和催乳素分泌、卵巢类固醇生成、性类固醇可用性和子宫内膜容受性的变化相互作用。甲状腺激素信号也可能通过甲状腺激素受体、TSH受体信号传导、脱碘酶介导的激素激活或失活以及甲状腺激素转运在局部发挥作用。实验证据提示子宫内膜异位细胞中甲状腺激素处理改变、异位子宫内膜中TSH受体表达增加，以及甲状腺相关刺激引起的增殖或氧化反应。这些发现提供了比流行病学关联更直接的机制信号。然而，它们仍处于初步阶段，需要在病灶表型、月经周期阶段、治疗状态和甲状腺表型之间进行独立重复。最强的直接病灶水平证据来自一项对人源性在位和异位子宫内膜、原代上皮和基质细胞以及小鼠模型的转化研究。异位病灶显示更高的促甲状腺激素受体（TSHR）和甲状腺激素受体α2（THRA2）表达。碘甲状腺原氨酸脱碘酶2（DIO2）在位和异位组织中显著降低，而单羧酸转运蛋白8（MCT8；由溶质载体家族16成员2 [SLC16A2]编码）在位组织中的表达低于异位或对照组织。这些发现提示局部T3生成减少和甲状腺激素转运改变。TSH增加了对照、在位和异位细胞的增殖。它还增加了所有组别上皮细胞和异位基质细胞中的活性氧（ROS）。T4增加了异位上皮和基质细胞的增殖和ROS。T3仅增加了异位上皮细胞的增殖，但增加了所有组别上皮细胞和异位基质细胞中的ROS。在小鼠中，化学诱导的甲状腺功能减退症下病灶较小，而在伴有短暂T3和T4升高的自身免疫性甲状腺炎模型中病灶较大。然而，不能排除甲状腺自身免疫的贡献。这些实验支持组织水平的甲状腺反应表型，但并未确定完整的信号级联。基于在子宫内膜异位症之外建立的受体生物学，候选TSHR通路包括刺激性G蛋白α亚基（Gαs）-腺苷酸环化酶-环磷酸腺苷和G蛋白αq/11（Gαq/11）-磷脂酶C信号。甲状腺激素作用也可能涉及核甲状腺激素受体（TR）介导的转录。在非子宫内膜异位症模型中，通过整合素αvβ3的快速信号激活丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK），而T3可激活平行的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）通路。这些下游通路均未在人类子宫内膜异位细胞中直接映射、阻断或挽救。尚不清楚DIO2、THRA2或MCT8表达的改变是驱动因素、代偿反应还是病灶微环境的后果。本综述中未发现任何病灶特异性研究表明纠正甲状腺功能障碍、拮抗TSHR或恢复DIO2/TR信号可减少人类病灶生长。因此，直接机制仍处于临床前且不完全确定，而非临床确立。在第三层面，所综述的证据与共享上游易感性一致，而非必要的甲状腺-病灶通路。相关证据涉及系统性免疫失调、自身免疫倾向、内分泌干扰化学物暴露、遗传重叠和表观遗传易感性，如表2总结。在该框架中，甲状腺自身抗体可能指示甲状腺靶向自身免疫或更广泛的免疫易感性，而非介导异位病灶种植或存活。在本综述中未发现研究证明甲状腺抗原与子宫内膜异位病灶之间的直接抗原交叉反应性。TRAb结果也依赖于检测方法。一项早期研究报告了适度升高，而随后一项使用当前临床检测方法的研究未确认更高的TRAb IgG水平。因此，TRAb不应被解释为已验证的诊断生物标志物。最可辩护的结论不是甲状腺功能障碍直接导致子宫内膜异位症。相反，选定的甲状腺相关表型可能通过免疫-炎症、内分泌、代谢、环境和遗传通路与子宫内膜异位症相交，这些通路具有不同水平的证据支持。通路的特异性证据图谱见表2。

免疫失调与自身免疫交叉对话：免疫失调是甲状腺自身免疫与子宫内膜异位症之间最合理的概念桥梁之一。自身免疫性甲状腺疾病以甲状腺靶向自身抗体产生和免疫介导的甲状腺功能障碍为特征，特别是在桥本甲状腺炎和格雷夫斯病中。子宫内膜异位症也由免疫功能障碍塑造，包括异位子宫内膜细胞清除受损、系统性及子宫免疫细胞群改变、炎症性免疫细胞激活和慢性炎症信号传导。子宫内膜异位症中还报道了腹膜NK细胞趋化性降低和免疫检查点参与。因此，甲状腺自身免疫与子宫内膜异位症的共存可能反映共享免疫易感性，而非直接因果关系。迄今为止，尚未建立甲状腺抗原与子宫内膜异位病灶之间的直接抗原交叉反应性。当前证据支持免疫重叠，而非确定的自身免疫因果关系。目前，TPOAb和TgAb应被解释为甲状腺靶向自身免疫或更广泛免疫易感性的标志物，而非异位病灶存活的确证介质。TRAb应更为谨慎地解释，因为TRAb聚焦研究仍依赖检测方法且不一致。在通路水平，腹膜细胞因子谱和通路分析涉及ERK、蛋白激酶B（AKT）、MAPK和信号转导与转录激活因子（STAT）家族信号。更直接的子宫内膜异位症证据支持白细胞介素-6（IL-6）相关的信号转导与转录激活因子3（STAT3）激活和转化生长因子β（TGF-β）依赖的SMAD家族成员2和3（SMAD2/3）信号传导。补体提供了一个单独研究的扩增回路。局部产生的补体成分3（C3）被裂解为补体片段C3a，后者激活C3a受体（C3aR）阳性肥大细胞并增强炎症细胞募集和病灶建立。腹膜NK细胞趋化性降低、细胞因子失调和补体激活均可能损害异位细胞清除或维持病灶相关炎症。然而，本综述中确定的研究并未表明甲状腺自身抗体启动这些通路，也未表明它们在同时患有两种疾病的女性中被选择性扩增，或通路阻断会中断甲状腺-子宫内膜异位症因果链。甲状腺相关效应在病灶中的NK细胞毒性、巨噬细胞行为和免疫检查点信号也未被证明。因此，这些通路应被描述为候选共享炎症通路，而非已建立的跨器官机制。子宫内膜异位症进一步以表型特异性的局部和系统性炎症变化为特征。腹膜细胞因子谱在子宫内膜异位症亚表型之间可能不同，提示卵巢子宫内膜瘤和深部浸润性疾病在免疫学上并不相同。系统性免疫和肿瘤标志物模式也可能与疾病严重程度和症状负担相关。这些炎症网络可能促进病灶存活、血管生成、疼痛致敏和生殖功能障碍。由于甲状腺自身免疫和子宫内膜异位症均涉及免疫-炎症环境，慢性炎症可能提供连接子宫内膜异位症与甲状腺异常的共享生物学背景。在该框架中，除非获得直接的组织水平或抗原特异性证据，否则甲状腺自身免疫最好被谨慎解释为免疫易感性的潜在标志物。

HPT轴与下丘脑-垂体-卵巢轴在子宫内分泌生物学中的相互作用：HPT轴与下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴密切联系。甲状腺功能障碍可能影响促性腺激素分泌、催乳素释放、卵巢类固醇生成、性类固醇可用性和生殖内分泌平衡。TSH和甲状腺激素信号也可能参与卵巢、子宫内膜和黄体生理学，提示甲状腺相关信号可具有超出甲状腺的生殖效应。由于子宫内膜异位症是雌激素依赖性的，甲状腺相关生殖内分泌平衡的变化理论上可改变疾病活动。然而，这一机制仍属间接，不应被解释为甲状腺功能障碍引发子宫内膜异位症的证据。甲状腺激素调节多种组织中的代谢、线粒体功能、分化和细胞周期相关通路。因此，甲状腺激素信号影响生殖组织（包括子宫内膜）在生物学上是合理的，尽管在子宫内膜异位病灶中的直接证据仍然有限。子宫内膜异位症中现有的机制研究已确定了参与增殖、迁移、侵袭、糖酵解、氧化磷酸化和氧化应激相关细胞行为的通路。这些通路尚未明确与子宫内膜异位病灶中的甲状腺激素信号相关联。未来研究应检测甲状腺激素受体、脱碘酶或甲状腺激素转运蛋白在位子宫内膜或异位病灶中是否改变。实验研究还应确定甲状腺激素暴露是否改变子宫内膜异位基质细胞行为。子宫内膜异位症由雌激素依赖性增殖和孕激素抵抗驱动。甲状腺激素可能通过对性类固醇可用性、卵巢功能和与生殖内分泌轴相互作用的影响来影响生殖内分泌平衡。来自其他雌激素反应性组织的实验证据表明，甲状腺激素信号可与雌激素介导的增殖相互作用。然而，外推至子宫内膜异位症需要谨慎。甲状腺功能障碍是否导致子宫内膜异位症中的孕激素抵抗仍属推测，应直接在位子宫内膜和病灶组织中评估。因此，HPT-HPO轴相互作用和性类固醇可用性应被视为合理但间接的甲状腺相关联系，而甲状腺受体、脱碘酶或转运蛋白驱动的病灶生物学尚未确立。潜在的性类固醇汇聚在病灶水平也未被证实。系统性甲状腺功能障碍可改变催乳素、促性腺激素分泌、性激素结合球蛋白、卵巢类固醇生成和性类固醇可用性，从而间接改变雌激素依赖性生长。在类固醇受体阳性乳腺癌模型中，甲状腺激素增强了雌激素介导的增殖。该发现支持子宫内膜异位症外可能的分泌汇聚，但不能建立TR与雌激素受体（ER）之间的病灶特异性相互作用。雌激素受体β（ERβ）主导、孕激素受体B（PR-B）丢失、芳香酶表达和孕激素抵抗是已确立的病灶特征。本综述中确定的研究未显示甲状腺功能障碍导致这些变化。受体占有、磷酸化蛋白质组和扰动数据也缺乏，因此无法分配特定的TR-ER或TR-孕激素受体通路。

共享代谢与环境背景：氧化应激是子宫内膜异位症的突出特征，并可能促进炎症、疼痛和病灶持续存在。子宫内膜异位细胞还显示能量代谢改变，包括线粒体通路参与和糖酵解增加。由于甲状腺激素调节线粒体功能和系统性能量代谢，甲状腺生物学与子宫内膜异位症相关细胞代谢之间的代谢交叉对话在生物学上是合理的。然而，在子宫内膜异位病灶中尚未证明直接的甲状腺驱动代谢机制。这一区分很重要，因为当前证据支持生物学合理性，而非已确认的甲状腺-病灶代谢通路。在代谢终点中，ROS目前是子宫内膜异位细胞中甲状腺相关刺激的最清晰直接读数。然而，其来源（线粒体电子传递、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶或其他通路）在该研究中未予检查。也未进行抗氧化剂挽救，因此未确定ROS是增殖的介质。与子宫内膜异位症中描述的氧化磷酸化或涉及磷酸甘油酸激酶1（PGK1）和DNA损伤诱导转录本4（DDIT4）的程序相关的连接在甲状腺扰动下未测试。同样的适用于涉及GLI家族锌指1（GLI1）和过氧化物酶4（PRDX4）的程序。这些网络不应被呈现为甲状腺连接信号通路，直到获得直接扰动研究。环境暴露在此处不作为子宫内膜异位症的独立原因讨论，而是作为可能同时影响甲状腺信号、性类固醇生物学、免疫-炎症张力和子宫组织调节的共享上游因素。因此，内分泌干扰化学物可能提供基于暴露的框架，用于连接甲状腺相关内分泌干扰、免疫-炎症通路和子宫内膜异位症。双酚A（BPA）与增强的子宫内膜基质细胞侵袭和腹膜子宫内膜异位症相关。机制研究还提示双酚A可能影响在位子宫内膜中雌激素受体β相关通路。非持久性内分泌干扰化学物的混合物也与子宫内膜异位症相关进行了研究。同时，全氟和多氟烷基物质（PFAS）、邻苯二甲酸酯和其他内分泌干扰物可能影响甲状腺相关内分泌信号、激素转运或代谢以及免疫-炎症反应。内分泌干扰化学物还可能影响子宫组织中的表观遗传调节，提供环境暴露、内分泌干扰和生殖组织生物学之间的可能联系。这些发现支持共享暴露框架，而非直接甲状腺-子宫内膜异位症通路。人类证据仍主要为观察性，易受暴露测量误差、混合物复杂性、残留混杂和反向因果影响。总体而言，代谢重塑和氧化应激是子宫内膜异位症中充分支持的特征，而甲状腺相关代谢效应和内分泌干扰化学物最好被解释为间接或共享上游框架，而非已确认的甲状腺-病灶机制。在分子水平，BPA相关的子宫内膜证据涉及WD重复结构域5（WDR5）和tet甲基胞嘧啶双加氧酶2（TET2）在ERβ调节中的作用。PFAS和邻苯二甲酸酯暴露的综述描述了其对内分泌信号、激素合成、转运或代谢以及氧化或炎症过程的广泛影响。然而，这些来源未建立病灶特异性分子级联或人类暴露-甲状腺-子宫内膜异位症序列。因此，内分泌干扰化学物仍是一个共享上游模型，而非已确认的甲状腺介导通路。

遗传证据与因果推断：遗传易感性可能促进子宫内膜异位症，也可能涉及甲状腺相关生物学通路。遗传重叠分析已确定子宫内膜异位症与免疫相关疾病之间的共享位点，并涉及性激素和甲状腺信号相关通路。这些发现支持共享生物学易感性的可能性，但并未证明甲状腺功能障碍导致子宫内膜异位症或子宫内膜异位症导致甲状腺疾病。表观遗传机制也可能将环境暴露与子宫内分泌调节、炎症信号和子宫内膜疾病生物学联系起来。因此，遗传和表观遗传发现支持共享易感性和通路汇聚，但并未确立甲状腺功能障碍直接引发或维持子宫内膜异位病灶。一项最近的双向MR分析增加了直接但初步的遗传证据：几种关联是表型特异性的，作者呼吁独立重复。甲状腺-子宫内膜异位症关系难以解释，因为两种疾病均常见、多因素，并受生殖、免疫、遗传、环境和医疗保健相关因素影响。潜在混杂因素可能包括年龄、BMI、产次、不孕、自身免疫合并症、激素治疗、甲状腺药物、碘状态、环境暴露、社会经济因素和医疗保健利用。横断面研究可确定共发，但无法建立时间顺序。病例对照研究可能产生假设，但易受选择偏倚、回忆偏倚和回顾性暴露评估影响。队列研究改善时间推断，但仍易受残留混杂和监测偏倚影响。MR可通过使用遗传变异作为工具变量减少混杂和反向因果，但其有效性取决于相关性、独立性和排除限制假设。它还需要准确的表型定义、足够的工具强度、充分的统计功效和仔细的水平多效性评估。一项不孕聚焦的MR研究不支持常规甲状腺功能特征对总体不孕的简单效应。一项2026年双向双样本MR研究报告了基因预测的FT4与总体子宫内膜异位症之间的负相关，以及TSH和甲状腺功能减退或亢进表型的选择性关联；反向MR为零。解释受限于欧洲血统、基于诊断的亚型、多重比较、不精确性和残留多效性。总之，这些发现未建立统一的甲状腺-子宫内膜异位症因果通路，但为涉及甲状腺自身免疫、卵巢子宫内膜瘤、深部浸润性疾病、子宫内膜异位症相关不孕或疼痛主导表型的较小或表型特异性效应留有余地。因此，当前证据最好通过四个平行且非互斥的解释模型进行解释。第一，甲状腺相关表型可能促进选定的子宫内膜异位症或不孕表型。第二，子宫内膜异位症相关炎症、治疗或医疗接触可能增加后续甲状腺诊断的可能性。第三，两种疾病可能源于共享的免疫、内分泌、遗传、环境或表观遗传易感性。第四，观察到的关联部分可能反映差异化的甲状腺检测、诊断确定或监测偏倚。现有证据不足以在所有人群中选择一个模型为主导。未来研究应区分甲状腺激素特征与自身免疫甲状腺特征，并避免将子宫内膜异位症视为单一同质结局。

临床与转化意义：当前证据不支持仅基于子宫内膜异位症诊断进行普遍甲状腺筛查。子宫内膜异位症指南聚焦于诊断、疼痛管理、不孕护理和激素或手术治疗，但未推荐甲状腺检测作为常规的子宫内膜异位症特异性干预。因此，甲状腺检测不应被框定为针对子宫内膜异位症本身的常规筛查。更谨慎且与证据一致的方法是，当存在标准内分泌、生殖、妊娠相关或自身免疫指征时，评估甲状腺功能和甲状腺自身免疫，例如不孕、复发性流产、月经紊乱、计划辅助生殖治疗、提示甲状腺功能障碍的症状、既往甲状腺结果异常或甲状腺或自身免疫疾病的个人或家族史。在该框架下，甲状腺评估的目的是在选定患者中识别临床相关的甲状腺疾病，而非将甲状腺检测视为子宫内膜异位症特异性的诊断或疾病修饰干预。图2总结了针对选定子宫内膜异位症患者进行靶向甲状腺评估的拟议框架。TSH和FT4仍然是生殖和辅助生殖环境中甲状腺功能的一线检测项目。TPOAb和TgAb可在怀疑自身免疫性甲状腺疾病或生育力相关风险评估具有临床相关性时考虑。TRAb检测通常应保留用于怀疑格雷夫斯病或特定的妊娠相关指征。其作为子宫内膜异位症生物标志物的作用尚未得到验证，因为早期TRAb信号尚未被当前临床方法一致确认。甲状腺功能障碍应根据既定的内分泌和生殖医学原则进行管理。目前，除非存在标准甲状腺相关指征，否则甲状腺治疗不应作为子宫内膜异位症的疾病修饰疗法。

未来方向：未来研究应使用子宫内膜异位症和甲状腺疾病的标准化定义。手术确诊的子宫内膜异位症应与自我报告、基于症状或基于诊断代码的疾病区分。病灶表型也应单独分析，因为卵巢子宫内膜瘤、深部浸润型子宫内膜异位症和其他表型在内分泌、炎症和免疫学特征上可能不同。甲状腺表型应区分显性甲状腺功能减退症、亚临床甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症。自身免疫性和结构性甲状腺表型，包括桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、甲状腺炎、结节性疾病和孤立性甲状腺抗体阳性，也应单独分析。功能性甲状腺疾病也应与甲状腺自身免疫分离，因为甲状腺激素异常和甲状腺抗体阳性是相关但非同一的构念。需要前瞻性队列来阐明时间关系。在子宫内膜异位症诊断前后重复测量TSH、FT4、FT3、TPOAb、TgAb和TRAb将有助于确定甲状腺异常是否先于疾病发作、在诊断后出现或随疾病活动波动。未来的队列理想情况下应捕捉子宫内膜异位症表型、诊断方法、疼痛和不孕状态、激素治疗、甲状腺药物、碘相关信息、BMI、吸烟状况、自身免疫合并症、环境暴露和医疗保健利用。机制研究应检查在位子宫内膜、异位病灶、腹膜液、免疫细胞和动物模型中的甲状腺激素信号和甲状腺自身免疫。相关靶点包括甲状腺激素受体、脱碘酶、甲状腺激素转运蛋白、雌激素信号和孕激素受体通路。免疫和炎症靶点应包括细胞因子网络、NK细胞功能、补体激活、氧化应激标志物和更广泛的免疫细胞激活。这些研究应测试甲状腺相关通路是直接参与子宫内膜异位病灶生物学，还是反映系统性免疫-内分泌失调。最后，应通过双向MR、多变量MR、遗传信息指导的队列研究和目标试验模拟来扩展因果推断。这些方法应区分常规甲状腺功能特征与自身免疫甲状腺特征，并避免将子宫内膜异位症视为单一同质结局。整合遗传、表观遗传、免疫、内分泌和环境暴露数据可能有助于识别连接甲状腺功能障碍、甲状腺自身免疫和子宫内膜异位症的共享通路。关键研究重点和方法学建议见表3。

结论：甲状腺功能障碍、甲状腺自身免疫和子宫内膜异位症是育龄期女性中临床相关的疾病，累积证据表明它们之间存在潜在但异质性的关联。对于生殖生物学和内分泌学，最有力的依据在于甲状腺自身免疫、免疫失调、慢性炎症、子宫内分泌生物学和生殖内分泌交叉对话，而非孤立的甲状腺激素异常。当前证据仍不足以确立甲状腺相关表型与子宫内膜异位症或子宫内膜异位症相关生殖结局之间的简单因果关系。一项最近的双向MR分析报告了几种表型特异性关联，但估计值尚未建立可重复或临床可操作的因果效应。甲状腺-子宫内膜异位症关联可能反映共享的免疫-内分泌易感性、环境暴露、遗传或表观遗传易感性、双向生物学相互作用、差异化的甲状腺检测和诊断确定，或这些因素的组合。这种不确定性具有临床重要性。甲状腺自身免疫可能有助于识别选定的生殖风险表型，但不应被视为甲状腺驱动子宫内膜异位症的证据。目前不推荐对所有子宫内膜异位症女性进行普遍甲状腺筛查。甲状腺评估应针对已确立的内分泌、生殖、妊娠相关或自身免疫指征，例如不孕、复发性流产、月经紊乱、计划辅助生殖、提示甲状腺功能障碍的症状、既往甲状腺检测异常或自身免疫合并症。未来研究应从广泛关联转向表型特异性、纵向、机制性信息丰富且因果稳健的研究。此类工作对于阐明甲状腺相关通路是否构成临床有用的标志物、可修饰的贡献因素或系统性生殖免疫-内分泌失调的平行表现至关重要。