《Frontiers in Neurology》：Whole-brain functional activity and connectivity for the classification of subjective tinnitus: a machine learning study
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背景与目的：主观性耳鸣的临床评估主要依赖患者自我报告的听觉主诉，表征其中枢脑功能异常的标准化神经影像生物标志物仍属缺乏。本研究旨在利用基于感兴趣区域（ROI）的静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）机器学习技术，通过分析功能活动与连接构建主观性耳鸣的探索性分类
背景与目的：主观性耳鸣的临床评估主要依赖患者自我报告的听觉主诉，表征其中枢脑功能异常的标准化神经影像生物标志物仍属缺乏。本研究旨在利用基于感兴趣区域（ROI）的静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）机器学习技术，通过分析功能活动与连接构建主观性耳鸣的探索性分类框架。方法：研究收集南昌大学第一附属医院耳鼻咽喉科63例主观性耳鸣患者（38.79±15.79岁）与84例健康对照（HCs，42.01±9.45岁）的rs-fMRI数据。采用5种分析方法：区域一致性（ReHo）、低频振幅（ALFF）、分数低频振幅（fALFF）、静息态功能连接（RSFC）与度中心性（DC）。经z转换后共提取7134个特征，通过Mann–Whitney U检验筛选预测特征，剔除高两两相关（相关系数>0.75）变量，采用最小绝对收缩与选择算子（LASSO）筛选特征，最终结合逻辑回归（LR）、支持向量机（SVM）与随机森林（RF）构建机器学习模型并比较性能差异。结果：保留21个特征（含3个zRSFC、1个zALFF、6个zfALFF、3个zDC、8个zReHo）。基于此21特征，LR、SVM、RF构建的模型准确率与曲线下面积（AUC）分别为75.51%和0.80、80.27%和0.82、73.47%和0.79。结论：研究发现基于ROI的rs-fMRI机器学习为主观性耳鸣的客观确认提供初步概念验证证据，基于rs-fMRI的影像信息有潜力成为耳鸣的神经影像生物标志物。
研究背景方面，耳鸣是在无外部声刺激下的声音感知，全球约15%人群曾经历耳鸣，其中约20%成人伴显著症状及抑郁、认知障碍与睡眠障碍。耳鸣机制存在高度异质性，临床诊断主要依赖主诉与病史采集，影像检查多为排除性手段，主观性耳鸣缺乏可观察脑活动变化的客观检测。动物与临床研究均提示耳鸣存在中枢神经系统改变，涉及听觉通路、听觉皮层及非听觉脑区；虽传统认为源于耳蜗损伤，但多数患者听力正常且切断听神经不能消除耳鸣，提示中枢节律异常（如δ、γ频段功率增高与α频段降低）可能驱动皮层兴奋性改变。进入精准医学时代后，从临床影像提取高维特征并结合机器学习处理非线性模式，为神经疾病分类提供新路径，但既有fMRI研究多限于组间差异比较，鲜有整合多模态rs-fMRI指标与机器学习探索主观性耳鸣中枢功能改变候选生物标志物的报道。为此，研究人员在南昌大学第一附属医院开展单中心前瞻性研究，招募63例主观性耳鸣患者与84例听力正常健康对照，提取ReHo、ALFF、fALFF、DC、RSFC五类ROI级特征，构建LR、SVM、RF三模型进行留一交叉验证分类，核心假设是rs-fMRI脑功能特征结合机器学习可在本队列中初步区分主观性耳鸣与健康人。
关键技术方法上，研究人员采用3.0T MRI采集rs-fMRI（TR=2000ms，TE=30ms，240帧），经SPM12预处理（头动校正、DARTEL配准至MNI空间、6mm平滑、0.01–0.08Hz带通滤波、回归协变量）后，基于AAL 116脑区用PyRadiomics提取7134特征；特征选择嵌套于留一法中，依次用Mann–Whitney U检验（p<0.1）、Pearson相关>0.75去冗余、LASSO筛选至21特征，StandardScaler按训练集z标准化，分别用LR（l2, C=0.1）、SVM（rbf, C=1.0, gamma=scale）、RF（100树, max_depth=10）训练并比AUC。
研究结果部分，3.1一般临床数据显示两组年龄、性别、教育、利手无显著差异（p>0.05），患者平均病程4.04±4.01年，THI 43.21±21.85，TEQ 9.83±3.32。3.2特征提取经逐步筛选保留21特征，分布于听觉网络（AN）、视觉网络（VN）、默认网络（DMN）、感觉运动网络（SMN）与小脑网络；其中RSFC含Precentral_L–Postcentral_R（SMN–SMN）、Rolandic_Oper_L–Pallidum_R（SMN–AN）、Postcentral_R–ParaHippocampal_L（SMN–DMN）；DC涉及Frontal_Mid_Orb_L（DMN）、Heschl_R、Vermis6；ReHo集中于Calcarine_R、Cuneus_L、Occipital_Sup_L/R、Pallidum_R、CRBL9.L、Vermis6/8（VN与小脑为主）；ALFF在Occipital_Sup_L；fALFF见于Angular_L（DMN）、Caudate_R、CRBL3.R、Vermis12/3/6。3.3机器学习分析中，留一验证下LR准确率75.51%、敏感性77.78%、特异性73.81%、AUC 0.80、Kappa 0.51；SVM准确率80.27%、敏感性73.02%、特异性85.71%、AUC 0.82、Kappa 0.60；RF准确率73.47%、敏感性66.67%、特异性78.57%、AUC 0.79、Kappa 0.46；SVM综合最优。
讨论部分指出，该探索性框架捕获了与主观性耳鸣相关的异常rs-fMRI信号，为中枢神经功能障碍提供初步影像证据。21特征跨AN、VN、DMN、SMN、小脑网络，呼应耳鸣多网络协同假说：AN（如Heschl回DC、Pallidum_R ReHo）可能为启动因素；VN（Calcarine、枕上回ALFF/ReHo）异常或源于听觉幻觉的视觉代偿；DMN（Angular_L fALFF、Frontal_Mid_Orb_L DC）与情绪痛苦处理相连；SMN连接异常支持躯体感觉性耳鸣亚型；小脑网络（Vermis3/6/8/12、CRBL3.R/9.L）借增益控制与音高编码参与耳鸣感知维持。作者对比既往SVM准确率80%–86%的研究，认为本结果处可比区间但尚需外部验证。局限性包括健康对照未做定量测听、未纳入客观性耳鸣及其他听障亚型、单中心仅内部交叉验证。结论部分表明，这一初步概念验证研究证明基于ROI的rs-fMRI机器学习流程在单中心队列中可区分主观性耳鸣与健康对照，但缺乏独立验证队列限制外推性，需多队列核实；ROI级静息态指标捕捉到与主观性耳鸣中枢神经病理相关的脑功能改变，为后续神经机制研究提供有价值影像特征。该文发表于《Frontiers in Neurology》。
