《Frontiers in Digital Health》：Recent advances in deep learning for leukemia diagnosis: a scoping review of diagnostic modalities and fusion-based approaches
白血病的诊断本质上是一个多模态的过程，结合了形态学评估、免疫表型分析、分子谱分析和标准实验室测试。在过去的几年中，深度学习（Deep Learning, DL）技术已被应用于诊断过程的所有组成部分，特别是在显微镜图像分析中。然而，当前的研究和综述文章高度碎片化，大多数方法局限于单一数据模态和基于基准的性能分析，这对模型泛化能力、临床和现实世界适用性的理解有限。本范围性综述以结构化和临床为基础的方法，对基于深度学习的白血病检测和诊断的最新研究进行了详细分析，并总结了主要诊断模态的文献，如外周血和骨髓图像分析、基因表达和多组学建模、基于流式细胞术的学习、常规实验室数据分析以及多模态诊断方法。然而，只有有限数量的研究实现了真正的多模态整合。本范围性综述不仅评估报告的准确性，还批判性地分析了数据集设计、模态相关偏差和验证方法以及模型可解释性对所提出方法的可靠性和转化能力的影响。结合代表传统分离研究路线的证据，本范围性综述强调了人工智能（Artificial Intelligence, AI）方法在白血病应用中的方法论和向现实世界转化的研究空白。此外，它为该领域的研究提供了一个清晰的路线图，强调模态感知融合、外部验证、法规感知和人在回路的决策支持。
1 引言
白血病是影响血液和骨髓的一组异质性血液恶性肿瘤。当前的诊断实践基于世界卫生组织（World Health Organization, WHO）造血淋巴肿瘤分类（第5版）和国际共识分类（International Consensus Classification, ICC）指南，采用形态学、免疫表型、细胞遗传学和分子遗传学的综合方法。这些框架定义了基因决定的白血病实体，并且在存在某些分子异常的情况下不需要严格的原始细胞百分比截断，反映了向基于基因组分类学的转变。常规血液病理学中没有单一模态是足够的，诊断是通过多模态综合形成的，包括骨髓或外周血涂片的显微镜分析、流式细胞免疫表型分析、标准细胞遗传学分析以及日益增加的基于下一代测序的分子谱分析。这种多模态特征是固有的，突出了白血病正确诊断的复杂性和临床意义。尽管技术取得了进步，但传统的诊断过程仍然是劳动密集型的，且依赖专家解释。形态学评估也容易出现观察者间的差异。此外，现代风险分层模型将分子变化纳入治疗决策，强调了快速准确解释基因组的必要性。这些实际限制促使创造了基于人工智能（Artificial Intelligence, AI）的决策支持系统。
2 方法
2.1 研究设计
本范围性综述根据系统评价和荟萃分析扩展范围综述的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Extension for Scoping Reviews, PRISMA-ScR）指南进行。本研究旨在回顾基于AI的白血病诊断和预后建模在各种诊断模态中的最新发展。
2.2 检索策略
在PubMed、Scopus、Web of Science和IEEE Xplore中进行了文献检索，以识别2023年1月1日至2026年2月期间发表的研究。选择此时间段是为了反映基于AI的白血病诊断的最新发展，包括基于Transformer的架构、多模态学习框架、可解释AI技术和相关的深度学习方法。检索策略结合了受控词汇和自由文本关键词。仅包含以英语发表的全长同行评审文章。
2.3 PICOS框架和研究问题
使用PICOS框架制定综述问题，探索基于人工智能的多模态模型在白血病诊断和预后中的应用。人群（Population, P）为诊断为或疑有白血病的患者；干预（Intervention, I）为应用于诊断、分类、预后预测和风险分层的AI、机器学习和深度学习模型；比较器为现有基于AI的方法；结果为诊断性能指标，如准确率、敏感性、特异性、曲线下面积、精确度、F1分数、鲁棒性和可解释性；研究设计（Study Design, S）为原创研究文章。
2.4 纳入和排除标准
如果研究使用人工智能、机器学习或深度学习技术对白血病进行诊断、分类、预后预测或风险分层，则纳入研究。包含使用成像数据、流式细胞术数据、分子或基因组数据以及临床实验室参数的研究。排除没有明确关注白血病、未将AI作为核心组件、具有纯粹治疗或生物学目标或缺乏足够方法学或性能信息的研究。
2.5 研究选择和数据提取
将获取的记录导出并合并到参考文献管理系统中，在筛选前删除重复记录。根据预定的资格标准根据标题和摘要筛选剩余记录。两位作者根据预定义的纳入和排除标准独立筛选标题、摘要和全文。协议百分比达到96.21%。仔细收集了每项纳入研究的相关信息，如白血病亚型和主要任务、数据模态、数据源、样本大小、模型架构、验证计划和报告的性能指标。
2.6 数据综合
由于研究设计、AI方法、数据集和结果的多样性，不可能对研究进行荟萃分析。因此，对研究进行了叙述性综合。研究按数据类型（图像、基因组和临床）分组，审查了算法的演变、使用的验证方法和所需的数据集大小，审查了这些方法在临床环境中使用的准备情况，以识别阻碍AI方法转化的障碍。
3 结果
3.1 符合条件研究的选择
初步检索产生了2,250条记录。删除933个重复项后，根据标题和摘要评估了1,317项研究，最终有59项研究纳入定性综合。
3.2 研究特征和研究趋势
3.2.1 临床重点
大多数文献集中在急性白血病上。急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）是研究最多的，其次是急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL），而慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL）和慢性髓系白血病（Chronic Myeloid Leukemia, CML）的研究较少。这种变异性可以通过急性白血病的生物和基因组多样性以及AML的大型公共基因组数据库和ALL的成熟成像方案来解释。
3.2.2 数据模态
在输入数据类型方面，基于成像的方法在该领域占主导地位，主要依靠外周血涂片图像、骨髓抽吸物和全切片组织病理学。第二大类是分子和基因组建模，利用基因表达模式、突变数据、甲基化模式和多组学整合系统。基于流式细胞术和临床实验室参数的模型和方法相对有限。多模态整合策略是一个技术先进但新兴的研究方向，涉及结合两个或更多不同的数据源。
3.2.3 方法学趋势
卷积神经网络（Convolutional Neural Network, CNN）仍然是基于成像的白血病研究中普遍的架构。然而，最近的研究更倾向于视觉Transformer（Vision Transformer, ViT）、基于注意力的模型和图神经网络（Graph Neural Network, GNN）来学习细胞间的长程形态依赖性和结构关系。基于Transformer的架构使用自注意力机制来捕获图像区域之间的长距离依赖关系，而CNN在从相对小的数据集中学习局部形态特征方面表现出色。混合架构整合了CNN特征提取与Transformer上下文建模，以在效率和表示能力之间取得平衡。
3.3 数据景观和白血病AI的结构性差距
3.3.1 跨模态的代表性数据集
几个公开可用的数据集促进了机器学习和深度学习模型的创建，如ALL-IDB、C-NMC、AML-Cytomorphology LMU、TCGA-LAML、BeatAML和TARGET-AML。然而，流式细胞术和临床实验室模态在所查文献中代表性不足。此外，大多数数据集仍然是特定于模态的，结合来自同一患者群体的成像、基因组和临床数据的公开可用队列仍然稀缺。这种不连续性突出了在白血病研究中创建强大的多模态AI系统的主要问题。
3.4 白血病诊断流程和数据模态
临床白血病诊断工作流程和相关数据模态始于临床检查，接着是形态学检查、免疫表型分析、细胞遗传学检查和分子基因组检查。每个诊断阶段生成的数据模态包括临床记录、显微图像、流式细胞术标记谱、染色体异常数据和基因组测序数据。所有这些异构数据源都用于基于现代分类系统的综合诊断和风险分层，并是AI研究中创建模型的重要输入。
3.5 白血病成像中的深度学习方法
3.5.1 基于CNN的架构和迁移学习
CNN是自动血液显微图像分析中最受欢迎的架构。当前基于CNN的白血病成像系统可大致分为三个方法学组：用于白细胞定位的检测驱动框架、用于原始细胞和亚型鉴定的CNN分类器以及针对有限医疗数据集的迁移学习和混合CNN机器学习模型。基于检测的管道更多地依赖于基于CNN的特征提取器与对象检测系统（如Faster R-CNN和YOLO）的组合。此外，ResNet、VGG和DenseNet等深度网络被训练以学习具有区分性的形态特征，从而准确分类淋巴母细胞和髓母细胞。迁移学习已成为基于CNN的白血病分类的流行方法，用于学习白血病特异性的形态特征。
3.5.2 视觉Transformer和基于注意力的模型
为了克服CNN由于局部感受野而在建模长距离空间属性方面的限制，开发使用自注意力来学习相距较远图像区域之间全局上下文关系的视觉Transformer模型和混合模型。最近的研究趋势集中在数据高效的Transformer模型上，如自监督学习和基础模型，以增强特征表示和泛化能力。
3.5.3 白血病成像中的可解释人工智能
事后可解释性方法已被用于研究血液图像分析中的模型行为，如基于类激活映射的方法生成热图，指示诊断相关的形态特征。最新的混合深度学习模型也添加了可解释性方法来指示对白血病检测有贡献的形态区域。未来的研究方向考虑结合注意力机制或分割感知模块的自然可解释架构，以在模型推理过程中识别诊断显著性区域。
3.5.4 关键综合：挑战和未来方向
当前的成像研究面临跨机构泛化能力低、上下文信息极小以及诊断表示不完整等挑战。克服这些限制需要开发能从更大规模多机构数据集中学习的鲁棒模型，并设计将成像特征与分子和临床数据整合的诊断AI系统。
3.6 白血病分子和基因组分析中的深度学习
3.6.1 高维转录组数据的表示学习
深度学习模型通过自动编码器及其变体将基因表达数据转换为低维向量，编码生物特征。去噪堆叠自动编码器通过分层去噪增强表示，学习与白血病亚型异质性相关的非线性基因共表达模式。这些训练好的潜在嵌入可作为预测模型的强大输入，用于分类白血病亚型、识别生物标志物和风险分层患者。
3.6.2 通过图神经网络进行关系建模
图神经网络将基因和已知的生物互作作为图中的节点和边缘。特别是图卷积网络和图注意力网络通过消息传递机制传输信息，使得基因的获取嵌入不仅指示其表达值，还指示其互作伙伴的功能状态，提供具有生物学信息的归纳偏置，从而增强预测和可解释性能。
3.6.3 用于基因组建模的基于Transformer的架构
Transformer使用自注意力方法能够学习高维基因组数据中的复杂依赖关系。大规模基因组基础模型可以通过自监督训练学习核苷酸序列的上下文敏感表示，并应用于下游基因组活动，特别是在可用基因组数据通常较少且在疾病亚型中高度异质的白血病中。
3.6.4 分子诊断的可解释AI
研究人员使用深度学习模型与可解释AI方法（如SHapley Additive Explanations, SHAP）来确定导致预测结果的最重要生物标志物基因。这些方法允许发现具有生物意义的分子特征，并有助于发现白血病基因组学中的生物标志物。
3.6.5 关键综合：挑战和未来方向
当前基因组学研究面临高维分子数据导致过拟合、注释数据集受限、多模态整合有限、可解释性挑战和计算复杂性等问题。需要开发数据高效的学习方法和增强的分子数据多模态组合，以及更具生物学可解释性的AI模型来诊断白血病。
3.7 临床和流式细胞术数据的深度学习
3.7.1 临床实验室数据的深度学习
基于临床大数据集训练的机器学习模型在基于常规血液学测量预测白血病类型方面显示出可喜的结果。例如，极限梯度提升模型在常规血液测试变量上训练，用于区分AML、ALL和急性早幼粒细胞白血病。还有研究应用卷积神经网络提取白细胞散点图的形态特征，并构建随机森林分类器，显示出高诊断准确性（AUC > 0.98）。
3.7.2 流式细胞术分析的深度学习
为了克服流式细胞术分析中的主观性，开发了基于注意力的深度学习模型来分析流式细胞术数据，在急性白血病检测及AML和ALL的区分中表现良好，甚至能预测细胞遗传学异常和分子变异。其他深度学习方法使用神经网络结构通过多参数流式细胞术测量直接对白血病进行分类。
3.7.3 临床和基于流式细胞术决策支持的可解释AI
在临床实验室和流式细胞术数据中，可解释AI主要旨在解释结构化临床变量和免疫表型标记模式，协助临床医生解释它们并将基于AI的决策支持系统整合到血液学工作流程中。
3.7.4 关键综合：挑战和未来方向
当前研究面临数据集规模和多样性有限、实验室间数据异质性、对高级深度学习模型使用有限以及模型可解释性和临床验证挑战等问题。构建大型多站点白血病队列、标准化实验室和流式细胞术数据收集至关重要。
3.8 跨白血病数据模态的深度学习架构概述
在白血病研究中，各种深度学习架构被用于不同的生物医学数据模态。卷积神经网络主要用于形态图像分析，基于Transformer和自动编码器模型常用于高维基因组数据。结构化学习方法或神经网络用于建模临床和流式细胞术数据。
3.9 白血病诊断的多模态人工智能框架
3.9.1 早期融合策略
早期融合方法在模型训练之前在输入或特征级别组合异构特征表示。例如，多尺度CNN架构将灰度白血病图像与互补纹理特征（如方向梯度直方图和局部二值模式）结合起来以产生更强大的表示。
3.9.2 中期（联合）融合方法
中期或联合融合方法在神经网络的内部层组合异构模态，使模型能够学习联合潜在表示。例如，使用变分自编码器在共享潜在空间内同时学习转录组和遗传变异数据，以更好地识别细胞亚群并捕获精细的基因型-表型相互作用。
3.9.3 晚期融合模型
晚期融合在决策层面工作，结合独立训练模型的预测。基于集成的晚期融合框架通过结合多个深度学习模型的预测在白血病研究中展现出更好的分类鲁棒性。
3.9.4 跨模态注意力架构
跨模态注意力架构使用基于Transformer的系统模拟异构生物医学模态之间的交互。一种可解释的联邦Transformer架构整合视觉Transformer和ClinicalBERT，并使用跨模态融合层对齐嵌入，在保护数据隐私的同时进行预测。
3.9.5 关键综合和未来研究方向
真正结合不同临床数据模态的跨模态融合方法在白血病诊断中仍然很大程度上未被充分探索。面临可用多模态数据集有限、异构数据集成复杂性和模型可解释性挑战等问题。需要创建可解释的多模态架构和多机构数据共享计划。
4 讨论
4.1 跨数据模态的比较见解
尽管深度学习模型在各个数据模态中表现出良好的诊断性能，但直接比较研究结果是困难的。显微镜成像数据在当前文献中占据重要部分，而基因组学模态主要用于分析突变模式和分子生物标志物。多模态AI系统结合多样化的生物医学数据以产生更精确和临床弹性的诊断系统显示出日益增长的重要性。
4.2 评估策略和临床契合度
适合的验证计划对于确定基于AI的诊断系统的可靠性至关重要。除了算法性能之外，临床相关性也至关重要，包括AI系统应在临床相关数据上进行测试，模型预测应该可解释，且系统应与现有血液学诊断工作流程整合。
4.3 挑战和未来方向
当前研究主要限制在单模态研究，阻碍了临床应用。数据集可用性和标准化、多模态数据整合、泛化和跨机构验证、模型可解释性与临床信任以及临床转化和部署等问题需要解决。例如，为了成功将AI系统整合入常规血液学诊断中，需要满足监管要求，以及诸如美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）软件作为医疗器械和欧洲体外诊断法规等法规要求。未来的临床应用将取决于模型的性能、外部验证、法规批准以及与常规实验室使用的整合。
