《Journal of Functional Foods》：Silent allies: non-living microbes shaping the future of cardiometabolic health
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背景：代谢综合征及其组成部分构成重大的全球健康挑战，越来越多的证据将它们的发生发展与肠道菌群紊乱和改变的微生物代谢产物联系起来。后生元已成为传统益生菌的有前景的替代品，提供了更高的安全性、稳定性和机制特异性。本综述综合了当前关于后生元在管理关键心脏代谢风险因素
背景：代谢综合征及其组成部分构成重大的全球健康挑战，越来越多的证据将它们的发生发展与肠道菌群紊乱和改变的微生物代谢产物联系起来。后生元已成为传统益生菌的有前景的替代品，提供了更高的安全性、稳定性和机制特异性。本综述综合了当前关于后生元在管理关键心脏代谢风险因素中潜在作用的临床前和临床证据。主体：对于血糖稳态，临床前研究（PS）表明在空腹血糖、HbA1c、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性方面有益，但反应因菌株、制备方法和实验模型而异。人体研究表明，代谢风险较高的人群，尤其是糖尿病前期患者，可能受益，而在超重、肥胖或健康人群中的结果通常是中性的。对于肥胖，PS一致表明灭活细菌细胞、热处理菌株和微生物代谢产物可降低体重、内脏脂肪和脂肪炎症。临床上，在人类群体中的发现不一致；然而，使用完整灭活微生物细胞来源的后生元制剂的干预措施在人体测量指标上往往比后生元配制剂产生更有利的效果。对于血脂异常，在PS中，后生元可降低甘油三酯、总胆固醇和LDL-C，同时升高HDL-C。在临床研究中，基于短链脂肪酸的后生元可能改善血脂参数，尽管其有效性取决于代谢状态、年龄、剂量和补充持续时间等因素。对于高血压，PS支持降低血压和改善血管功能，而人体结果各异，某些形式如直接丁酸盐反而显示血压升高。结论：总体而言，后生元显示出相当大的前景，但需要更严格的临床试验来优化配方、剂量和靶人群。
论文主体部分总结如下：
**1. 引言**
心血管疾病（CVDs）是全球死亡和残疾的主要原因，心脏代谢风险因素（CRFs）如腹型肥胖、高血压、血脂异常、胰岛素抵抗和高血糖的集合被称为代谢综合征，显著增加CVD和2型糖尿病（T2D）风险。肠道菌群失调的特征是微生物多样性降低、产乙醇细菌增加和产短链脂肪酸（SCFA）物种减少，导致肠道屏障受损、脂多糖（LPS）易位和慢性低度炎症，从而促进胰岛素抵抗、脂肪组织功能障碍和高血压。益生菌虽能调节肠道菌群，但存在稳定性差、感染风险及抗生素耐药基因转移等安全问题，尤其对免疫受损人群。后生元作为灭活微生物或其组分的制剂，具有更高的安全性和稳定性，成为有前景的替代方案。本综述旨在批判性检验后生元在管理常见代谢异常中的有效性，并探讨其潜在机制和未来方向。
**1.1. 后生元**
后生元是微生物来源的生物活性片段（如细胞壁残留物、脂磷壁酸和胞外多糖）和代谢产物（如SCFAs、细菌素、色氨酸分解代谢物和维生素），国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）将其定义为“赋予宿主健康益处的无生命微生物和/或其组分的制备物”。其特点包括：易于运输和储存、高效生产、增强安全性、良好耐受性、不依赖细胞活力以及技术优势（如EPSs的流变特性）。后生元分类包括：短链脂肪酸（SCFAs，如乙酸、丙酸和丁酸，通过抑制NF-κB通路发挥抗炎作用）、胞外多糖（EPSs，分为同多糖和杂多糖，具有抗炎、抗氧化和免疫调节活性）、无细胞上清液（CFSs，含有有机酸、细菌素等生物活性化合物）、细胞壁成分（如肽聚糖和脂磷壁酸，可调节免疫反应）、酶（如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶）、维生素（B族和K族维生素）、细菌素（具有抗微生物和抗癌作用）以及完整灭活细胞（历史上称“副益生菌”，可通过热处理、超声、紫外线照射等方法制备，产生不同的代谢效应）。
**2. 心脏代谢紊乱中的肠道菌群失调：后生元的新兴作用**
肠道菌群通过发酵膳食纤维产生SCFAs（丁酸是结肠细胞的主要能量底物），调节免疫和炎症。菌群失调导致条件致病菌过度生长，破坏肠道屏障，促进LPS易位，引发内毒素血症和系统性炎症，并升高三甲胺-N-氧化物（TMAO）水平，这些均与CVD、T2D、肥胖和高血压相关。后生元通过提供类似的健康益处且无活菌风险，成为有前景的干预手段。
**3. 后生元在胰岛素抵抗管理中的应用：临床前与临床研究证据**
**3.1. 临床前研究**：多数研究显示后生元具有抗糖尿病作用。例如，来自两歧双歧杆菌和长双歧杆菌的培养上清液可降低高脂饮食小鼠的血糖水平并改善胰岛素敏感性；克菲尔来源的EPSs（KEPS）高剂量可降低空腹血糖（FBG）和HOMA-IR；SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸）均降低空腹血糖和胰岛素水平，丁酸-丙酸组合显著改善HbA1c和葡萄糖耐量（AUC）。然而，热灭活乳酸菌（如热灭活L. plantarum LRCC5314）可降低FBG，而超声灭活L. gasseri HM1反而升高血清胰岛素和HOMA-IR，提示制备方法影响效果。总体而言，后生元对血糖控制有益，但效果因菌株、制备方法和疾病模型而异。
**3.2. 临床研究**：临床试验结果不一致。一项针对糖尿病前期成年人的研究显示，含EPSs的膳食纤维补充剂（YMETA）显著降低HbA1c和FBG，并改善HOMA-IR。但丁酸盐基配方在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）合并代谢综合征患者中未改变FBG；含热灭活Akkermansia muciniphila或L. rhamnosus的酸奶在超重/肥胖者中未显著改变FBG。然而，在糖尿病前期个体中，热灭活L. plantarum OLL2712降低了空腹血糖和胰岛素抵抗。差异可能源于菌株、制备方法和人群代谢状态。
**3.3. 后生元降糖和降胰岛素作用的潜在机制**：后生元通过结构性成分（如EPSs）激活IRS-1/PI3K/Akt信号通路，促进GLUT4易位和糖原合成，抑制糖异生酶（PEPCK、G6Pase）。细胞壁成分（如肽聚糖和胞壁酰二肽）通过激活NOD2和IRF4通路改善胰岛素抵抗。分泌性代谢产物如丁酸通过上调紧密连接蛋白改善肠道屏障，减少内毒素血症；SCFAs结合GPR41/43刺激肠L细胞分泌GLP-1和PYY，激活AMPK和PPARα，抑制肝脏脂肪合成和糖异生。丁酸还作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，通过表观遗传机制改善胰岛素敏感性。色氨酸代谢产物（如吲哚-3-丙酸）通过激活芳烃受体（AhR）维持肠道屏障并抗炎。次级胆汁酸（如TUDCA和UDCA）通过FXR和TGR5受体增强胰岛素敏感性。
**4. 后生元在肥胖管理中的应用：临床前与临床研究证据**
**4.1. 临床前研究**：动物研究一致显示后生元具有抗肥胖作用。例如，Bacillus velezensis KMU01的无细胞上清液降低体重和脂肪组织重量；热灭活L. plantarum KY1032和L. curvatus HY7601以及表面层蛋白（SLP）减少体重增加和脂肪组织重量；热灭活L. plantarum LRCC5314降低体重指数（BMI）和皮下/附睾脂肪，增加棕色脂肪组织。多数研究在不改变食物摄入量的情况下观察到体重和脂肪减少，提示后生元通过调节能量代谢和脂肪组织功能发挥作用。
**4.2. 临床研究**：人体研究结果不一致。含热灭活Akkermansia muciniphila的酸奶显著降低腰围（WC）、腰高比（WHtR）和体脂率，而L. rhamnosus酸奶无效。含热灭活Bifidobacterium animalis subsp. lactis CECT8145的海鲜棒在12周后未显著改变体重或脂肪面积，但急性期降低甘油三酯。含热灭活Lactobacillus amylovorus CP1563的饮料降低体重、BMI、总脂肪和内脏脂肪面积。热灭活Pediococcus pentosaceus LP28改善BMI和体脂率。总体而言，基于完整灭活微生物细胞的后生元制剂在人体测量指标上显示出更有利的效果。
**4.3. 后生元抗肥胖作用的潜在机制**：结构性成分（如含MDP的肽聚糖）通过激活NOD2/IRF4通路减轻脂肪组织炎症和胰岛素抵抗；细菌裂解物和肽聚糖抑制PPAR-γ和C/EBP-α，减少脂肪细胞分化。脂磷壁酸（LTA）通过IGF-1信号通路调节脂肪代谢。SLPs和EPSs增强肠道紧密连接，降低LPS水平，减少炎症。SCFAs通过激活GPR41/43，激活AMPK通路，促进脂肪酸β氧化和白色脂肪组织褐变（上调UCP1、PGC-1α），增加能量消耗；同时促进GLP-1和PYY分泌，增加饱腹感。吲哚衍生物通过AhR维持肠道屏障和调节脂质代谢。
**5. 后生元在血脂异常管理中的应用：临床前与临床研究证据**
**5.1. 临床前研究**：动物研究显示，各种后生元制剂（主要是无细胞上清液）可显著改善血脂谱。例如，Bacillus velezensis KMU01上清液降低TC、LDL-C和TG；两歧双歧杆菌和长双歧杆菌上清液降低TG、TC、LDL-C并升高HDL-C；含Lactobacillus acidophilus和Lactiplantibacillus plantarum的后生元酸奶降低TC、LDL-C和TG。SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸）降低血清TG和游离脂肪酸。灭活微生物细胞的效果受灭活方法影响，如辐照灭活Bifidobacterium lactis降低TC，而超临界CO2灭活同时降低HDL-C。热灭活L. rhamnosus GG部分改善NAFLD特征，但对血清脂质作用有限。
**5.2. 临床研究**：临床研究结果混合。丁酸盐基配方（1000mg/天，12周）在NAFLD合并代谢综合征患者中显著降低TG和TC；热灭活Bifidobacterium longum（8周）降低TC和非HDL-C；含Lactobacillus amylovorus CP1563的饮料降低TC、TG和LDL-C。然而，含EPSs的膳食纤维补充剂在糖尿病前期患者中未改变血脂。总体而言，SCFA基后生元可改善血脂，但有效性取决于代谢状态、年龄、剂量和持续时间。
**5.3. 后生元降脂作用的潜在机制**：结构性成分（如热灭活细菌、EPSs）在肠腔中物理吸附胆固醇和胆汁酸，促进粪便排泄，刺激肝脏胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）合成新胆汁酸，降低血清胆固醇。它们还抑制PPAR-γ和C/EBP-α，减少脂肪生成。脂磷壁酸调节TLR4/NF-κB信号，减轻炎症。分泌性代谢产物如SCFAs激活AMPK，抑制脂肪从头合成和脂肪酸合成酶（FAS），促进脂肪酸氧化；通过GPR41/43调节脂肪储存和利用。后生元还通过调节肠道菌群组成（增加双歧杆菌、阿克曼菌），促进胆汁盐水解酶（BSH）介导的胆汁酸解离，调节FXR-TGR5信号通路，抑制甘油三酯合成，促进胆固醇排泄。此外，SCFAs刺激肠L细胞释放GLP-1和PYY，通过肠-脑-肝轴抑制食欲并促进脂肪氧化。
**6. 后生元在高血压管理中的应用：临床前与临床研究证据**
**6.1. 临床前研究**：动物研究一致支持后生元的抗高血压作用。丁酸钠可减轻微塑料暴露大鼠的血压升高，并改善氧化应激和肠道菌群；孕期和哺乳期补充丁酸钠或丙酸钠可预防高果糖饮食诱导的子代高血压；SCFAs（乙酸和丁酸）降低TLR7诱导的系统性红斑狼疮小鼠的血压和左心室肥厚；乙酸钠降低自发性高血压大鼠（SHRs）的收缩压和舒张压；热灭活Bifidobacterium animalis subsp. lactis CECT8145降低血管紧张素II诱导的高血压小鼠的血压并改善内皮功能。
**6.2. 临床研究**：临床结果不一致。口服丁酸钠（3.9g/天，4周）在高血压患者中反而增加了白天收缩压和舒张压，而安慰剂组无变化，提示丁酸盐可能升高血压。相反，乙酰化和丁酰化高直链玉米淀粉（HAMSAB）补充剂在未治疗高血压患者中显著降低24小时收缩压6.1mmHg，并增加循环乙酸和丁酸水平。热灭活Bifidobacterium longum CECT7347在健康成人中未显著改变血压。因此，后生元对血压的影响具有异质性，丁酸盐直接给药可能升高血压，而结肠递送SCFAs则有益。
**6.3. 后生元抗高血压作用的潜在机制**：结构性成分（如灭活细菌）通过下调NADPH氧化酶（Nox-1和Nox-4）减少活性氧，降低炎症标志物（IL-6、MDA），增加抗炎细胞因子IL-10，改善内皮功能；还可下调血管紧张素II受体表达。分泌性代谢产物如生物活性肽可抑制血管紧张素转换酶（ACE），减少血管紧张素II形成。SCFAs通过激活GPR41/43促进血管舒张；丁酸通过抑制HDAC3激活PI3K/Akt/eNOS信号通路，增加一氧化氮（NO）产生，改善血管功能。抗炎和免疫调节特性也有助于维持血管稳态。
**7. 后生元在代谢综合征管理中的应用：临床前与临床研究证据**
代谢综合征是多种CVD风险因素的集合，肠道菌群失调可能通过LPS诱导低度炎症参与其发病。目前仅少数研究专门评估后生元对代谢综合征整体的影响。一项动物研究显示SCFAs对代谢综合征关键特征有益；一项人体研究显示丁酸盐基配方对NAFLD合并代谢综合征患者的血脂和肝脂肪积累有改善作用。未来需更多研究评估后生元（包括副益生菌）在代谢综合征管理中的作用。
**8. 对实践和研究的启示**
后生元在安全性、稳定性、大规模生产方面具有优势，但存在局限：不能定植肠道，效果可能短暂；效果高度依赖菌株、灭活方法和代谢产物组成；缺乏标准化监管。人临床试验结果常呈中性或不一致，可能源于人类饮食差异、基线菌群异质性、剂量不足（未进行异速缩放）以及试验设计不足（如终点选择、统计功效、研究时长）。后生元融入食品基质时，需考虑基质对结构完整性、货架期稳定性和胃肠道生物可及性的影响：乳制品中EPS与乳蛋白相互作用影响质构；烘焙制品中高温可能降解热敏成分；饮料中低pH可能加速肽类降解。胃肠道消化时，食品基质可提供保护或阻碍释放。未来需开展大规模RCT、组学机制研究、食品科学研究，并建立监管框架。
**9. 结论**
当前科学证据表明，后生元是管理心脏代谢紊乱（包括高血压和代谢综合征）的有前景且更安全的替代品。临床前研究一致显示对血压、脂质、血糖、炎症和体重有益。临床研究虽有限且异质性大，但部分试验显示改善，且大多数后生元制剂血流动力学安全。SCFA基干预可能达到与活菌相当甚至更优的疗效。然而，知识空白仍存，需更严格的研究来优化配方、剂量和靶人群。
