GLP-1受体激动剂在伴有癫痫、肥胖和2型糖尿病的成人中的安全性和有效性

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Safety and Efficacy of GLP-1 Receptor Agonists in Adults With Epilepsy, Obesity, and Type 2 Diabetes

　　

目的：管理癫痫患者的肥胖因必需抗癫痫药物（antiseizure medications, ASMs）如丙戊酸（valproate）和普瑞巴林（pregabalin）的增重特性而复杂化。研究人员评估了在该人群中启动胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RAs）的安全性和有效性。方法：研究人员利用美国国立卫生研究院（NIH）All of Us研究计划数据库进行了一项回顾性队列研究，识别了伴有癫痫、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）和肥胖共病的成人。新启动GLP-1 RAs的患者与使用1:1倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）的对照组进行比较，匹配内容包括基线增重ASM使用。主要安全性结局是癫痫相关住院或新增ASM的复合终点。次要疗效终点（12个月时体重和糖化血红蛋白（HbA_1c）变化）根据伴随增重ASM使用进行分层。结果：倾向性匹配队列包括610名基线特征均衡的患者。与标准治疗相比，启动GLP-1 RA与未能控制癫痫无关（风险比0.92，95%置信区间0.68–1.23；p=0.57）；根据观察到的事件，该研究能够检测到风险比1.53或更大。GLP-1 RA使用者实现了平均调整体重减轻-5.73%（p=0.001）和HbA_1c降低-0.71%（p=0.018）。即使在同时接受增重ASM治疗的患者中也实现了显著体重减轻（调整差异-4.15%，p=0.003）。解释：GLP-1 RAs未显示癫痫恶化的证据，并且在接受增重ASM的患者中仍对减重有效，支持其在癫痫患者中用于代谢获益。

癫痫是一种影响全球超过7000万人的常见神经系统疾病，患者常伴有肥胖和2型糖尿病（T2DM）等代谢共病，且两者关系双向复杂：代谢异常可能通过氧化应激和线粒体功能障碍加剧癫痫易感性，而癫痫本身及其药物治疗可导致代谢恶化。许多必需抗癫痫药物（ASMs）如丙戊酸、卡马西平、普瑞巴林等具有增重和胰岛素抵抗的不良代谢特征，造成治疗困境——维持癫痫稳定所需的药物常损害代谢健康，而更换有效但增重的ASMs可能增加突破性癫痫发作风险。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）已成为T2DM和肥胖的标准治疗，但关于其在癫痫患者中神经安全性的数据有限，尤其是其延迟胃排空可能影响口服ASMs吸收动力学的潜在担忧。为填补这一空白，研究人员利用All of Us研究计划数据库进行了一项回顾性队列研究，评估GLP-1 RAs在伴有癫痫、T2DM和肥胖共病的成人中的安全性和有效性。研究得出以下结论：GLP-1 RAs启动与癫痫控制失败无关联，并带来显著代谢获益，即使在接受增重ASM的患者中也有效。这一发现支持在癫痫患者中使用GLP-1 RAs进行代谢管理，为临床提供了重要治疗策略。论文发表在《Annals of Clinical and Translational Neurology》。

**关键技术方法**（不超过250字）：研究人员利用NIH All of Us Research Program数据库（版本8，截至2023年10月1日，包含633,547名参与者）进行回顾性队列研究。样本队列来源：从该数据库中识别伴有癫痫、T2DM和肥胖的成人，要求有ASM用药史，最终纳入1121名患者。采用新用户设计，通过1:1最近邻倾向性评分匹配（PSM，卡尺宽度0.2个标准差）控制混杂，匹配变量包括年龄、性别、种族、基线体重、BMI、HbA_1c、ASM数量、既往癫痫住院史、合并症（Charlson合并症指数）、基线抗糖尿病药物以及增重ASM使用指示。主要安全性结局（癫痫相关住院或新增ASM的复合终点）采用Cox比例风险模型评估时间至事件结局；次要疗效结局（12个月时体重百分比变化和HbA_1c绝对变化）采用协方差分析（ANCOVA）调整基线值。敏感性分析包括按治疗分析和符合方案分析。

**研究结果**：

**3.1 研究人群和基线特征**：从All of Us数据库中识别出1121名符合条件的患者（446名GLP-1 RA新启动者，675名对照），匹配后最终分析队列包括610名患者（每组305名），基线特征均衡（所有标准化均值差<0.1）。匹配队列平均年龄56.6岁，67.0%为女性，平均BMI 37.4 kg/m²，平均HbA_1c 7.6%，平均ASM数量1.45，合并症负荷高（高血压90.2%，动脉粥样硬化性心血管疾病40.0%，平均Charlson合并症指数7.8）。通过倾向性评分匹配实现均衡。

**3.2 安全性结局**：主要复合癫痫结局（癫痫相关住院或新增ASM）在GLP-1 RA组和对照组之间无显著差异（HR 0.92，95% CI 0.68–1.23，p=0.57）。Kaplan-Meier分析显示12个月随访期间事件自由概率曲线重叠，提示安全性相似。个别组分分析：癫痫相关住院（HR 0.80，95% CI 0.53–1.23，p=0.31）和新增ASM（HR 0.97，95% CI 0.68–1.39，p=0.86）均无显著差异。亚组分析（按年龄、基线BMI、HbA_1c、既往癫痫住院史分层）结果一致。通过Cox比例风险模型和Kaplan-Meier曲线得出。

**3.3 代谢疗效和与增重ASMs的交互作用**：GLP-1 RA治疗导致12个月时体重显著减轻，与对照组相比调整差异-5.73%（95% CI -9.15至-2.31，p=0.001）；HbA_1c降低-0.71%（95% CI -1.30至-0.12，p=0.018）。在同时使用增重ASMs（丙戊酸、卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林、氨己烯酸）的患者中，GLP-1 RA仍显著降低体重（调整差异-4.15%，95% CI -6.90至-1.39，p=0.003）；在非增重ASM亚组中调整差异更大（-10.61%，95% CI -19.37至-1.84，p=0.018），但治疗-ASM亚组交互作用不显著（p=0.11）。通过ANCOVA分析得出。

**3.4 敏感性分析**：按治疗分析（在治疗中断时删失，加30天宽限期）中，复合癫痫结局可比（HR 0.88，95% CI 0.65–1.20，p=0.43）。符合方案分析（限于持续依从≥12个月的患者，N=411）结果一致（HR 1.04，95% CI 0.73–1.48，p=0.82）。支持主要安全性结果的稳健性。

**3.5 额外分析**：随访强度大致可比：体重测量频率无差异（9.4 vs. 9.1次/人年，p=0.67），但临床接触（73.4 vs. 69.8次/人年，p=0.005）和HbA_1c检测（2.2 vs. 1.8次/人年，p=0.001）在GLP-1 RA组略高。将ASM剂量递增纳入复合终点后结果不变（HR 1.04，95% CI 0.80–1.36，p=0.74）。12个月体重数据可用比例相似（GLP-1 RA组109/305 [35.7%] vs. 对照组115/305 [37.7%]），缺失情况可比。

**讨论与结论**：讨论部分指出，GLP-1 RAs在癫痫患者中未显示出癫痫恶化证据，其安全性机制可能与延迟胃排空不影响口服ASM总暴露量有关。该发现与TriNetX网络研究一致，但本研究严格聚焦于接受活性ASM治疗的患者，通过倾向性评分匹配调整癫痫严重程度混杂，结果更具临床适用性。GLP-1 RAs在增重ASM使用者中仍能实现显著体重减轻，可能有助于克服这些药物的致肥胖效应，从而改善治疗依从性和心血管预后。研究局限性包括：仅适用于三共病患者、依赖住院和药物添加作为替代标志、无法排除小风险增加、随访强度差异、数据缺失等。结论翻译：总之，GLP-1 RAs在癫痫患者中显示出良好的安全性，未发现与癫痫恶化或癫痫相关医疗利用增加的相关性。除了确立安全性，本研究强调了GLP-1 RAs在解决癫痫代谢负担方面的重要治疗价值。最值得注意的是，这些药物即使在接受增重抗癫痫药物（如丙戊酸和普瑞巴林）治疗的患者中也产生了显著的体重减轻。综合来看，这些发现表明GLP-1 RAs可以解决该人群的代谢共病，而没有癫痫控制恶化的证据，值得在前瞻性研究中验证。