动脉自旋标记MRI在皮层-脑脊液界面：阿尔茨海默病的新型生物标志物

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Arterial Spin-Labeling MRI at the Cortical-CSF Interface: A Novel Biomarker in Alzheimer Disease

　　

背景/目的：动脉自旋标记（ASL）MRI可测量脑脊液（CSF）空间邻近的灌注信号，并可能提供关于CSF邻近水转运生理学的信息。研究人员开发了一种自动化处理流程，用于提取皮层-脑脊液界面（IF）灌注，以比较阿尔茨海默病（AD）与认知正常对照者。方法：在这项回顾性研究中，纳入了AD参与者和认知正常对照者，均进行了ASL和3D T1加权MRI。评估了整体（全脑、灰质、白质）及12个脑区域的脑实质脑血流（CBF）。使用自动化处理流程量化IF-灌注值，该流程包括组织分割、配准、部分容积感知掩膜和动脉信号排除。进行了多变量敏感性分析，校正了年龄、性别、扫描仪厂商和采集地点。使用LASSO正则化逻辑回归（LASSO）进行预测建模，并采用嵌套重复分层交叉验证，特征贡献通过SHAP（SHAP）进行总结。结果：共纳入51例AD患者（中位年龄73岁）和53名认知正常受试者（中位年龄69岁）。两组间整体CBF无差异。然而，AD组的IF-灌注值（中位数4.4，IQR 3.2–4.8）显著低于对照组（中位数5.2，IQR 4.5–6.3；p?**论文解读：基于动脉自旋标记MRI的皮层-脑脊液界面灌注作为阿尔茨海默病新型生物标志物的研究**

**研究背景与问题**

脑脊液（CSF）动力学障碍被认为在痴呆症（包括阿尔茨海默病（AD））的发生发展中起关键作用。CSF在血管周围间隙（PVS）和间质液中的交换通过类淋巴系统促进脑内代谢废物清除。在AD患者中，CSF动力学紊乱可能加剧β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的清除障碍，加速疾病进展。尽管已有多种成像方法评估CSF动力学，如沿PVS的弥散张量成像分析（DTI-ALPS）、血氧水平依赖CSF（BOLD-CSF）耦合以及PVS对比增强，但目前尚无公认的最优方法。动脉自旋标记（ASL）估计的脑血流（CBF）已被用作血管失调的替代生物标志物，而血管失调可能先于可检测的AD病理变化。近期研究表明，ASL信号在CSF中可被检测，提示标记水可从脑血管系统交换至CSF空间，从而提供脑实质CBF之外的补充信息，间接评估水经血管和血管周围通路向CSF空间的转运。然而，可靠量化CSF邻近ASL信号在技术上具有挑战性，因为皮质表面附近的测量易受部分容积效应和宏观血管污染的影响。因此，研究人员开发了一种自动化成像处理流程，用于量化皮层-CSF界面（IF）的ASL灌注测量，旨在反映CSF邻近生理学，同时最小化部分容积和宏观血管混杂，并在AD患者与年龄匹配的认知正常对照者之间进行比较分析。

**研究内容与结论**

研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入51例AD患者（中位年龄73岁）和53名认知正常对照者（中位年龄69岁），所有受试者均进行了多延迟伪连续ASL（pcASL）和3D T1加权MRI扫描。通过自动化处理流程提取皮层-CSF界面（IF）灌注值，并比较两组间整体及区域脑实质CBF。主要结论如下：AD患者整体全脑、灰质、白质CBF与对照组无显著差异，但IF-灌注值显著降低（AD中位数4.4 mL/100 g/min，对照组中位数5.2 mL/100 g/min，p<0.001）。多变量敏感性分析校正年龄、性别、扫描仪厂商和采集地点后，AD仍与较低的IF-灌注独立相关。基于LASSO正则化逻辑回归的预测模型显示，仅IF-灌注和楔叶CBF对AD概率预测有贡献，其中IF贡献最大，模型在训练集和测试集中分别达到ROC-AUC 0.81和0.78。该研究的意义在于，ASL衍生的IF-灌注可能作为一种有前景的成像生物标志物，反映AD中CSF邻近水转运生理学的改变，并具有潜在的诊断和治疗评估价值。论文发表在《Annals of Clinical and Translational Neurology》。

**主要关键技术方法**

本研究采用的主要关键技术方法包括：（1）自动化成像处理流程，基于FSL工具进行组织分割（FSL FAST）、配准（FSL FLIRT刚性/仿射对齐）和部分容积感知掩膜生成，以构建皮层-CSF界面（IF）掩膜，并通过严格CSF阈值（≥0.90）和低部分容积约束（灰质<0.10且白质<0.10）提高特异性；（2）宏观血管信号排除，通过中位数加三倍中位数绝对偏差（MAD）的阈值识别并排除动脉信号；（3）两室模型部分容积校正（PVC）以估计校正后的灰质和白质CBF；（4）LASSO正则化逻辑回归模型，结合嵌套重复分层交叉验证和SHAP特征重要性分析。样本队列来源：AD患者来自加州大学旧金山分校（UCSF），认知正常对照者主要来自阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）数据库，并补充了UCSF的机构对照者。

**研究结果**

**3.1 研究队列与人口学特征**

共纳入51例AD患者和53名认知正常对照者。AD组中位年龄73岁，对照组69岁，性别分布相似（女性各占61.5%和61%）。扫描仪厂商和采集地点在两组间分布显著不同：AD组88.2%在GE系统上扫描，全部来自UCSF；对照组83.0%在Siemens系统上扫描，主要来自ADNI。AD组中41例为轻度认知障碍（MCI），10例为轻度痴呆。

**3.2 整体水平灌注值比较分析**

整体脑实质灌注（全脑、白质、灰质）在两组间无显著差异。然而，皮层-CSF界面（IF）灌注值在AD组（中位数4.4）显著低于对照组（中位数5.2，p<0.001）。Hodges-Lehmann估计显示AD组IF-灌注中位数差值降低0.892单位。敏感性分析显示IF1和IF2定义间具有极好的一致性。动脉信号清除前后，AD-对照差异均保持统计学显著。界面掩膜显示极高的CSF纯度（CSF分数>0.99），灰质和白质污染可忽略。

**3.3 区域水平脑实质灌注值比较分析**

在12个脑区中，仅楔叶（Cuneus）的CBF在AD组（中位数16.6）显著低于对照组（中位数35.6），且经BH-FDR校正后仍显著（p=0.001）。楔前叶和海马CBF在原始分析中显著降低，但校正后未达显著。其他脑区CBF无显著差异。双侧楔叶体积在两组间无显著差异，表明体积差异不能完全解释楔叶灌注降低。

**3.4 扫描仪厂商和采集地点的敏感性分析**

校正年龄、性别、扫描仪厂商和采集地点后，AD诊断仍与较低的IF-灌注独立相关（β=?1.88，95% CI：?3.52至?0.25，p=0.025）。扫描仪厂商（GE对比Siemens）与IF-灌注无独立关联。

**3.5 预测模型**

LASSO正则化逻辑回归模型中，仅IF-灌注（系数?1.8）和楔叶CBF（系数?0.38）具有非零系数，较低值对应更高的AD预测概率。嵌套重复交叉验证显示平均ROC-AUC 0.81（测试集AUC 0.78）。单独IF-灌注模型AUC为0.78，单独楔叶模型AUC为0.61，两者结合AUC为0.81。SHAP分析显示IF贡献最大（平均绝对SHAP值1.3），楔叶为0.23。IF-灌注与临床认知或功能评分（MMSE、CDR-SB、CDR-Global、FAQ）及APOE基因型无显著相关性。

**讨论与结论**

讨论部分指出，ASL衍生的IF-灌注在AD中显著降低，且与整体脑实质CBF无显著差异，提示IF捕捉了脑实质灌注之外的生理特征。该发现与现有证据一致，即清除通路受损参与AD病理生理。研究人员的自动化处理流程可有效减少部分容积和血管混杂，使IF测量具有特异性。多变量分析证实IF-灌注独立于采集相关因素。研究局限性包括回顾性设计、扫描仪异质性、IF-灌注作为间接替代标志物以及样本量较小。结论：研究人员引入了一种自动化成像处理流程，旨在反映CSF邻近灌注，同时最小化部分容积和宏观血管混杂。结果显示，ASL衍生的IF-灌注在AD中显著低于年龄匹配的认知正常对照者。若在更大规模前瞻性研究中得到验证，所描述的ASL衍生的IF测量可能成为AD患者中CSF水转运的有前景、可扩展的成像生物标志物，具有潜在的诊断和治疗意义。

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