《Brain and Behavior》：Association of the TREM-1–STAT3 Axis With Stroke Severity and Functional Outcomes in Ischemic Stroke: A Prospective Case-Control Study
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背景：关于髓系细胞触发受体1（TREM-1）及其下游介质信号转导与转录激活因子3（STAT3）所构成的信号轴在缺血性卒中中的信息仍然有限。研究人员检测了缺血性卒中患者血浆TREM-1水平并与对照组进行比较。其次，研究人员探讨了血浆TREM-1水平与外周血单个核
背景：关于髓系细胞触发受体1（TREM-1）及其下游介质信号转导与转录激活因子3（STAT3）所构成的信号轴在缺血性卒中中的信息仍然有限。研究人员检测了缺血性卒中患者血浆TREM-1水平并与对照组进行比较。其次，研究人员探讨了血浆TREM-1水平与外周血单个核细胞（PBMCs）中STAT3表达之间的潜在相关性，并探索了它们与卒中严重程度和功能预后的关联。
方法：在一项观察性病例对照研究中，收集参与者的血浆和PBMCs以测量TREM-1和STAT3表达水平。评估入院时、第7天、1个月和3个月时的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分，以及出院后3个月时的改良Rankin量表（mRS）评分。分别采用酶联免疫吸附试验（ELISA）和定量逆转录聚合酶链反应（RT-qPCR）测量血浆TREM-1水平和STAT3表达。研究人员检验了炎症相关主成分评分（IRPCS）与3个月功能预后的关联。
结果：急性缺血性卒中（AIS）患者的TREM-1和STAT3显著升高（p < 0.05，p < 0.0001）且呈正相关（ρ = 0.432，p < 0.0001）。两种生物标志物均与1个月和3个月时的NIHSS评分及3个月时的mRS评分相关（均p < 0.05）。在测试的生物标志物中，复合IRPCS与3个月不良功能预后的关联最强（OR = 2.84，95% CI: 1.32–6.12，p = 0.008）。
结论：血浆TREM-1水平与STAT3表达呈正相关。TREM-1–STAT3轴与AIS患者的卒中严重程度和3个月功能预后相关。这些发现应被视为探索性的，并需要在更大规模的队列中进行验证。
**论文解读：TREM-1–STAT3轴与缺血性卒中严重程度及功能预后的关联**
**一、研究背景与目的**
卒中（stroke）是全球范围内导致残疾和死亡的主要原因之一。2021年的数据显示，卒中已成为全球第四大残疾原因和第三大死亡原因。在缺血性卒中（ischemic stroke）的病理生理过程中，脑血流中断导致局部微环境缺氧，进而损伤脑微血管内皮细胞，破坏血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）。受损和坏死组织释放大量损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs），循环单核细胞衍生的巨噬细胞（monocyte-derived macrophages, MDMs）识别这些信号后被激活并浸润至病灶，启动先天性和适应性免疫反应，这一过程可持续数天至数周。
髓系细胞触发受体1（triggering receptor expressed on myeloid cells 1, TREM-1）是表达于吞噬细胞表面的关键跨膜免疫受体，是继发性炎症级联反应的强效放大器。既往研究显示，急性心肌梗死患者循环TREM-1水平升高与不良临床预后相关；蛛网膜下腔出血患者脑脊液中TREM-1升高与疾病严重程度和迟发性缺血并发症相关；脑梗死后血浆TREM-1水平与患者预后相关。信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）是细胞因子驱动免疫反应的核心介质，在心肌梗死患者中，血浆TREM-1升高和PBMCs中STAT3表达增加均与不良临床结局相关。实验研究表明，TREM-1相关信号可能汇聚于ERK1/2–STAT3或STAT3/HIF-1α通路。然而，TREM-1–STAT3轴在缺血性卒中中的临床证据仍然有限。本研究旨在：1）比较缺血性卒中患者与对照者血浆TREM-1水平；2）探讨血浆TREM-1水平与PBMCs中STAT3表达的相关性；3）评估二者与卒中严重程度和功能预后的关联。
**二、研究方法概述**
本研究采用前瞻性队列设计，在入院时进行横断面分析，比较AIS患者与对照者的TREM-1和STAT3水平，随后对AIS队列进行为期3个月的纵向随访。样本来自广西医科大学第一附属医院神经内科（2024年7月至2025年2月），共纳入96例AIS患者（MRI确诊，发病7天内）和57例对照者（非卒中神经疾病患者，包括良性阵发性位置性眩晕、持续性姿势-感知性头晕、紧张型头痛和梅尼埃病）。排除标准包括年龄<18岁、近期卒中、活动性肿瘤、脓毒症、肾功能不全、心力衰竭、中枢神经系统感染及活动性炎症或自身免疫疾病等。临床数据包括人口学特征、危险因素、实验室参数（白细胞计数、血小板、血红蛋白、血脂、INR、D-二聚体、hs-CRP等）。卒中严重程度采用NIHSS评估（入院、第7天、1个月、3个月），功能预后采用mRS评估（3个月）。血浆TREM-1浓度通过ELISA（Elabscience试剂盒）检测，PBMCs中STAT3 mRNA表达通过RT-qPCR检测（以β-actin为内参，2-ΔΔCt法）。统计分析包括组间比较（t检验、Mann-Whitney U检验、χ2检验）、Spearman相关分析、受试者工作特征（ROC）曲线分析、主成分分析（PCA）和二元逻辑回归。复合炎症相关主成分评分（IRPCS）通过PCA从TREM-1和STAT3中提取。
**三、研究结果**
**3.1 基线特征**：两组在年龄（中位数：对照组64岁，卒中组61岁）、性别比例、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒史以及各项实验室指标（白细胞、血小板、血红蛋白、血脂、INR、D-二聚体、hs-CRP）方面均无统计学显著差异（p > 0.05），表明两组基线可比。
**3.2 卒中患者TREM-1和STAT3表达升高**：卒中组PBMCs中STAT3 mRNA相对表达量较对照组增加1.59倍（p < 0.0001）；血浆TREM-1浓度在AIS组（110.3 ± 4.31 pg/mL，均值±SEM）显著高于对照组（57.7 ± 7.51 pg/mL，p = 0.0238）。
**3.3 敏感性分析**：排除9例梅尼埃病对照后，AIS组血浆TREM-1（110.32 ± 7.52 pg/mL vs. 57.10 ± 4.34 pg/mL，p < 0.001）和STAT3 mRNA表达（中位数[IQR]：0.3227 [?1.0739至2.1986] vs. ?0.4677 [?1.6392至0.9914]，p = 0.027）仍显著高于对照组，表明主要发现并非由对照组成分驱动。
**3.4 按发病时间分层分析**：AIS患者按采血时间分为<24h组（n=19）和≥24h组（n=77），两组间TREM-1水平（113.6 ± 18.76 vs. 109.5 ± 8.21 pg/mL，p = 0.8321）和STAT3表达（中位数：0.500 vs. 0.290，p = 0.850）均无显著差异，表明7天窗口内的采样时间不影响生物标志物水平。
**3.5 生物标志物与神经功能结局的相关性**：AIS患者血浆TREM-1与PBMCs中STAT3表达呈显著正相关（ρ = 0.440，p < 0.0001）。TREM-1水平与1个月NIHSS（ρ = 0.312，p = 0.002）和3个月NIHSS（ρ = 0.280，p = 0.006）显著相关；STAT3表达与1个月NIHSS（ρ = 0.227，p = 0.026）和3个月NIHSS（ρ = 0.287，p = 0.005）显著相关。两者均与3个月mRS显著相关（TREM-1：ρ = 0.292，p = 0.004；STAT3：ρ = 0.305，p = 0.002）。但两者与入院时NIHSS和出院时NIHSS无显著相关。
**3.6 通过主成分分析整合生物标志物**：ROC分析显示，TREM-1预测3个月NIHSS≤4的AUC为0.694，预测mRS≤2的AUC为0.762；STAT3预测NIHSS≤4的AUC为0.72，预测mRS≤2的AUC为0.684。PCA提取一个特征值>1的主成分，解释71.6%的总方差，TREM-1和STAT3在该成分上载荷均为0.846，该成分定义为IRPCS。单变量逻辑回归中，STAT3（OR = 1.647，95% CI [1.04–2.60]，p = 0.013）、TREM-1（OR = 1.010，95% CI [1.002–1.018]，p = 0.012）和IRPCS（OR = 2.842，95% CI [1.32–6.12]，p = 0.003）均与3个月不良神经功能预后（NIHSS > 4）显著相关，其中IRPCS的Nagelkerke R2最高（0.175）。校正年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病和发病至采样时间后，IRPCS仍独立与不良预后相关（调整后OR = 2.86，95% CI [1.27–6.48]，p = 0.012）。所有模型灵敏度较低（0.0%–9.1%），但总体准确率较高（88.5%–89.6%），反映了结局类别不平衡。发病至采样时间与TREM-1（ρ = 0.008，p = 0.936）或STAT3（ρ = 0.085，p = 0.408）无显著相关。
**四、讨论与结论**
本研究首次在缺血性卒中患者中证实血浆TREM-1与PBMC STAT3表达同时上调，且两者呈显著正相关，为TREM-1–STAT3炎症轴在人类疾病中的存在提供了临床证据，补充了以往主要来自动物模型的研究。TREM-1作为髓系炎症反应的放大器，通过Toll样受体等通路增强信号；STAT3作为整合多种炎症信号的共同下游节点，调节细胞增殖、存活和分化。尽管两者与急性期严重程度（入院NIHSS）无关，但与长期功能恢复相关，提示该轴可能参与调节影响神经可塑性和修复的慢性炎症状态。复合指标IRPCS在预测3个月不良预后方面优于单个生物标志物（OR=2.84 vs. 1.647和1.010），且校正协变量后仍显著（调整后OR=2.86）。然而，所有模型的灵敏度极低（0.0%–9.1%），表明这些生物标志物目前不能单独作为临床预测工具，卒中恢复的多因素性质超出了单纯炎症标志物的范围。
本研究存在局限性：样本量较小（96例AIS，57例对照），未能充分校正梗死体积、溶栓/取栓状态等混杂因素；对照组为其他神经系统疾病患者而非健康志愿者，虽排除明显炎症性疾病，仍可能存在残余混杂；生物标志物仅在单一时间点测量，未能反映动态变化。尽管如此，敏感性分析排除梅尼埃病对照后结果不变，且采样时间不影响标志物水平，支持结果的稳健性。
结论：本研究提供了初步证据，表明TREM-1–STAT3轴与急性缺血性卒中的炎症和长期神经功能预后相关。由TREM-1和STAT3衍生的复合炎症指数（IRPCS）与3个月不良功能预后相关，即使校正关键临床协变量后仍显著。然而，预测模型的低灵敏度（0.0%–9.1%）表明IRPCS目前尚不具备个体化临床风险预测的足够判别能力。这些发现应视为探索性和假设生成性的，而非确立临床适用的预后工具。未来研究应侧重于更大规模多中心队列的外部验证、生物标志物的纵向监测、纳入更多临床和影像学变量以改善风险分层，以及探索靶向TREM-1–STAT3通路在卒中后免疫调节中的治疗潜力。
