突触后支架蛋白SAPAP3调控线粒体活性：以亨廷顿病为例

《Cell Death & Disease》：The postsynaptic scaffolding protein SAPAP3 shapes mitochondrial activity: the case of Huntington’s disease

　　

摘要

突触后支架蛋白SAP90/PSD95相关蛋白3（SAPAP3）可调节皮质-纹状体信号传导，并维持突触结构。值得注意的是，在多种与亨廷顿病具有相似病理特征的人类精神疾病中都发现了SAPAP3缺陷，亨廷顿病是一种神经退行性疾病，其特征为突变型亨廷顿蛋白的表达以及皮质-纹状体突触和线粒体的严重功能障碍。然而，SAPAP3在线粒体功能及亨廷顿病病理机制中的作用尚未得到研究。研究人员从纹状体突触神经小体中提取SAPAP3，通过SWATH-MS蛋白质组学技术分析其潜在相互作用蛋白，发现SAPAP3与多种线粒体蛋白存在关联，尤其是Mic60。进一步通过邻近连接试验和免疫沉淀实验验证了SAPAP3与Mic60之间存在直接或间接的相互作用。SAPAP3基因敲除的小鼠纹状体中，Mic60蛋白水平下降，线粒体呼吸链活性及钙离子吸收能力降低，同时线粒体呈现更圆润的形态，周长和面积减小，这些变化均表明线粒体发生了碎片化。对亨廷顿病患者的尸检尾状核组织、YAC128小鼠的纹状体组织及分离出的线粒体，以及原代YAC128纹状体神经元和STHdh Q111细胞中的线粒体进行检测后，也发现SAPAP3水平普遍较低。经过SAPAP3沉默处理的亨廷顿病细胞和正常细胞，其线粒体的形态、运动能力和功能均出现异常。相反，转染了ovSAPAP3载体以恢复SAPAP3水平的亨廷顿病纹状体细胞，其线粒体形态、活动能力、功能及钙离子处理能力均得到改善，同时活性氧水平也有所下降。这些研究结果揭示了突触后支架蛋白SAPAP3在神经病理条件下，尤其是在亨廷顿病这类以线粒体异常为特征的疾病中，对于维持线粒体健康，尤其是线粒体动态与功能的重要作用。