综述：口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂在超重或肥胖非糖尿病个体体重管理中的作用：随机对照试验的网络荟萃分析

《Obesity Science & Practice》：Role of Oral Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists in Weight Management for Individuals With Overweight or Obesity Without Diabetes: A Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials

　　

背景：口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）为超重/肥胖的非糖尿病成人提供了非注射性体重管理选择。本网络荟萃分析（NMA）评估了其对体重的影响。
方法：研究人员通过检索截至2026年4月30日的数据库，进行了一项比较口服GLP-1 RAs与安慰剂在非糖尿病成人中的随机对照试验（RCTs）的频数主义随机效应NMA。主要结局是体重的百分比变化，次要结局包括其他体重测量指标和体重阈值。分析使用R软件（netmeta包），证据确定性通过CINeMA评估。
结果：纳入9项RCTs（N=5766；20-72周），评估了口服司美格鲁肽、奥福格列普隆、达努格列普隆和洛替格列普隆。除低剂量（LoD）洛替格列普隆外，所有药物在体重百分比降低方面均优于安慰剂；高剂量（HiD）司美格鲁肽（MD -11.6%）和奥福格列普隆（MD -11.8%）显示出最大效果。奥福格列普隆HiD产生最大的绝对体重减轻（MD -12.2 kg），而司美格鲁肽HiD在降低BMI（MD -4.7 kg/m²）和腰围（MD -10.0 cm）方面最为显著。达努格列普隆HiD、司美格鲁肽HiD和司美格鲁肽LoD分别在≥5%、≥10%和≥15%体重减轻中排名最高。证据确定性为低至中等。
结论：高剂量口服司美格鲁肽和奥福格列普隆显示出最一致且显著的体重减轻，尽管低至中等的确定性和缺乏头对头比较限制了比较推断。

本文通过网络荟萃分析（NMA）比较了口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）在超重或肥胖非糖尿病成年人体重管理中的效果。以下按原文小标题总结主体内容。

**1 引言**
当前临床指南推荐肥胖管理药物（OMMs）用于肥胖或超重伴体重相关合并症的成人，尤其是当结构化生活方式干预单独无法实现或维持临床意义体重减轻时。GLP-1 RAs最初用于2型糖尿病（T2D），现已成为肥胖管理的基石药物，通过减少食欲和能量摄入、延缓胃排空来促进体重减轻。注射性GLP-1 RAs（如利拉鲁肽3.0 mg、司美格鲁肽2.4 mg及双激动剂替尔泊肽）已获批用于慢性体重管理，但存在注射相关障碍（如注射部位疼痛、针头恐惧等），导致现实世界中的依从性和持久性低于临床试验。口服GLP-1 RAs（包括肽类和非肽类小分子）提供了更便捷的给药途径，可能改善长期依从性。口服司美格鲁肽（与吸收增强剂共配）已获批用于肥胖，而非肽类小分子（如奥福格列普隆、达努格列普隆、洛替格列普隆）无需吸收增强剂或严格空腹要求。既往荟萃分析存在局限性，如仅关注口服司美格鲁肽、合并T2D人群、未区分剂量层级或未使用CINeMA评估证据确定性。本NMA旨在比较口服GLP-1 RAs及其剂量层级对超重或肥胖非糖尿病成人体重结局的影响，为治疗选择和未来试验设计提供依据。

**2 方法**
**2.1 检索策略**：系统检索PubMed、Scopus、Web of Science及ClinicalTrials.gov等数据库，检索时间截至2026年4月30日，使用布尔运算符“AND”和“OR”结合相关术语，无语言限制，并回顾纳入文章及相关期刊的参考文献。

**2.2 研究选择**：基于PICOS框架制定纳入标准。人群（P）为超重或肥胖个体；干预（I）为任何口服GLP-1 RA；对照（C）为安慰剂；两组均接受生活方式建议。结局（O）包括研究结束时体重变化（百分比和绝对值）。研究类型（S）为至少12周、参与者≥18岁的随机对照试验（RCTs）。排除非随机试验、回顾性研究、汇总分析、会议摘要、病例报告等，以及动物或正常体重研究及短于12周的RCTs。

**2.3 结局分析**：主要结局为体重自基线的百分比变化。次要结局包括体重绝对值变化、体质指数（BMI）和腰围变化，以及体重减轻≥5%、≥10%、≥15%的受试者比例。

**2.4 数据提取**：三位作者独立使用标准表格提取数据。对于多项出版物来自同一研究组的情况，合并其结果。提取因素包括第一作者、发表年份、试验注册号、研究设计、主要纳入标准、研究分组、样本量、女性比例、平均年龄、基线体重、BMI、腰围及研究持续时间。连续变量提取均值差（MD）和标准差（SD），分类变量记录达到特定结局的参与者数。通过书面邮件与通讯作者联系获取补充信息。

**2.5 偏倚风险评估**：三位作者使用Cochrane偏倚风险评估工具（RoB 2）独立评估偏倚风险，涵盖随机化、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果选择五个领域。评估结果为低偏倚风险、有一定担忧或高偏倚风险，整体偏倚基于最不利判断。通过漏斗图和Egger检验评估发表偏倚。

**2.6 统计分析**：通过比较不同试验和比较组间关键效应修饰因子（如年龄、性别、基线BMI、基线体重、试验持续时间、地理区域和试验阶段）的分布来评估可传递性假设。采用频数主义随机效应NMA，使用R软件netmeta包，以安慰剂为参考，连续变量报告MD，二分类变量报告比值比（OR），均附95%置信区间（CI）。通过网络图展示比较结构，利用“netsplit”函数分析不一致性，计算P-score（0-1）对治疗进行排序，更高P-score表示更优相对效果，但非统计显著性。异质性用Cochrane Q检验和I²统计量评估，tau²通过限制性最大似然估计。

**2.7 证据确定性评估**：使用CINeMA框架系统评估证据确定性，涵盖六个领域：研究内偏倚、研究间偏倚（发表偏倚）、间接性、不精确性、异质性和不一致性，给出总体评级（高、中、低、极低）。

**2.8 伦理声明**：本NMA前瞻性注册于PROSPERO（CRD420251157753），按照Cochrane干预系统评价手册和PRISMA-NMA指南报告，无需额外伦理批准。

**3 结果**
**3.1 检索结果**：初始检索获得689篇文章，经筛选后最终纳入9项RCTs（5766名参与者），随访时间20-72周，满足所有预定义标准。排除两项短期1期试验。

**3.2 纳入研究特征**：9项RCTs中，1项为1期试验，3项为2期，4项为3期，1项为4期。干预药物包括洛替格列普隆、达努格列普隆、口服司美格鲁肽和奥福格列普隆，均以安慰剂为对照。为探索剂量-反应关系，剂量分为低剂量（LoD）、中剂量（MeD）和高剂量（HiD）层级。各试验的基线特征（年龄、体重、BMI）大致相似，但在地理区域、试验阶段、性别分布、持续时间和主要终点上存在差异。部分试验（如洛替格列普隆试验因肝酶升高提前终止，达努格列普隆后来停止开发）可能引入异质性。

**3.3 纳入研究的偏倚风险**：4项试验（44.4%）总体偏倚风险低，3项（33.3%）有一定担忧（主要来自偏离干预或随机化问题），2项（22.3%）因缺失结局数据为高偏倚风险。调整后的漏斗图大致对称，Egger检验p=0.0572，提示小研究效应或发表偏倚的边界证据，但鉴于少数早期资助试验，发表偏倚强烈可疑。

**3.4 体重百分比变化**：9项研究（13种治疗，5657个观察）纳入分析。除洛替格列普隆LoD外，所有活性治疗均显著优于安慰剂。高异质性（τ²=3.35，I²=73%）主要来自设计内变异，设计间不一致性不显著。司美格鲁肽HiD（MD -11.6%，P-score=0.878）和奥福格列普隆HiD（MD -11.8%，P-score=0.878）最有效，其次为司美格鲁肽MeD（MD -11.4%，P-score=0.845）。网络估计与直接估计一致。

**3.5 体重绝对值变化**：6项研究（7种治疗，4495个观察）纳入。所有活性治疗均显著优于安慰剂，高异质性（τ²=3.80，I²=81.4%）。奥福格列普隆HiD（MD -12.2 kg，P-score=0.834）最有效，其次为司美格鲁肽MeD（MD -12.0 kg，P-score=0.772）和司美格鲁肽HiD（MD -10.9 kg，P-score=0.708）。不一致性不显著。

**3.6 体质指数变化**：5项研究（7种治疗，4434个观察）纳入。所有活性治疗均显著优于安慰剂，异质性和不一致性低（τ²=0.0424，I²=23.9%）。司美格鲁肽HiD（MD -4.7 kg/m²，P-score=0.911）最有效，其次为司美格鲁肽MeD（MD -4.3 kg/m²，P-score=0.776）和奥福格列普隆HiD（MD -4.2 kg/m²，P-score=0.775）。

**3.7 腰围变化**：7项研究（10种治疗，5060个观察）纳入。所有活性治疗均显著优于安慰剂，无异质性和不一致性（τ²<0.0001，I²=0%）。司美格鲁肽HiD（MD -10.0 cm，P-score=0.924）最有效，其次为奥福格列普隆HiD（MD -9.4 cm，P-score=0.858）和司美格鲁肽MeD（MD -9.4 cm，P-score=0.856）。

**3.8 体重减轻阈值**：≥5%体重减轻：7项研究（10种治疗，4735个观察），所有活性治疗显著优于安慰剂，中度异质性（τ²=0.4097，I²=69.4%），主要来自设计间不一致性。达努格列普隆HiD（OR 32.6，P-score=0.848）、司美格鲁肽LoD（OR 27.9，P-score=0.766）和奥福格列普隆HiD（OR 18.3，P-score=0.646）排名最高。≥10%体重减轻：5项研究（7种治疗，4409个观察），低异质性（τ²=0.0272，I²=34.9%），司美格鲁肽HiD（OR 16.8，P-score=0.927）、奥福格列普隆HiD（OR 10.6，P-score=0.666）和司美格鲁肽MeD（OR 10.1，P-score=0.634）最有效。≥15%体重减轻：5项研究，无异质性和不一致性（τ²<0.0001，I²=0%），司美格鲁肽LoD排名最高（OR 38.1，P-score=0.840），但置信区间极宽（95% CI 2.2-656.5），提示稀疏数据不稳定。

**3.9 安全性和耐受性**：治疗中出现的不良事件普遍为轻至中度，以胃肠道症状为主（恶心、呕吐、腹泻、便秘、消化不良、胃食管反流），是停药的主要原因。达努格列普隆和洛替格列普隆的胃肠道事件发生率较高，尤其在较高剂量和较快滴定方案下。洛替格列普隆与剂量相关的肝酶升高相关，导致2期项目提前终止。达努格列普隆后来因药物性肝损伤信号停止开发。口服司美格鲁肽和奥福格列普隆未见一致肝毒性信号，严重不良事件罕见。由于安全报告异质性和研究数量少，未进行安全终点的正式比较NMA。

**3.10 证据确定性**：CINeMA评估显示，主要结局的大多数相对效应估计确定性为低或中等。直接比较（如达努格列普隆HiD vs. 安慰剂）通常获得中等确定性，但存在研究内偏倚和/或报告偏倚问题。不同药物间的间接比较及剂量内比较多被评为低确定性，主要因偏倚、不精确性和异质性。CINeMA评估提示应谨慎解读相对疗效结果，尤其是跨药物的间接比较。

**4 讨论**
本NMA纳入9项RCTs（5766名参与者），评估了四种口服GLP-1 RAs在非糖尿病肥胖中的体重管理效果。所有口服GLP-1 RAs（除洛替格列普隆LoD）均显著降低体重，平均减少5%-12%。司美格鲁肽HiD和奥福格列普隆HiD显示出最显著且一致的体重减轻（11%-12%），并改善BMI和腰围。CINeMA评估为低至中等确定性，主要因偏倚和间接比较的不精确性。治疗排名应视为假设生成性，而非确定比较效果。司美格鲁肽HiD和奥福格列普隆HiD在体重百分比变化上P-score相同（0.878），表明在当前证据基础上无法区分。绝对和相对体重减轻指标间的差异可能反映基线体重差异，而非药理学差异。部分二分类结局出现不符合生物学的剂量-反应反转（如司美格鲁肽LoD在≥15%体重减轻中排名高于HiD，OR 38.1，95% CI 2.2-656.5），反映稀疏数据伪影。这些结果将口服GLP-1 RAs定位为生活方式干预的有前景辅助手段，可解决注射相关依从性障碍。达到10%-12%体重减轻符合指南中心血管代谢风险降低阈值，腰围减少9-10 cm提示内脏脂肪减少。口服司美格鲁肽已获FDA批准用于肥胖，奥福格列普隆近期获批，可能增加初级保健中的可及性。然而，现实世界效果、长期依从性和成本效益仍需进一步研究。洛替格列普隆和达努格列普隆因肝毒性信号已停止开发，其排名仅用于完整性。本NMA存在局限性：可传递性假设可能因试验阶段、人群、设计、样本量、性别分布、研究持续时间和主要终点的异质性而受影响；未进行Meta回归或亚组分析；剂量层级合并可能引入异质性；稀疏数据导致部分二分类结局的排名不稳定；缺乏头对头试验；发表偏倚边界显著；安全性数据未定量合并。未来研究应优先考虑长期研究、心血管结局、现实世界效果、比较安全性、成本效益及不同人群的可推广性。

**5 结论**
本NMA表明，高剂量口服GLP-1 RAs（特别是司美格鲁肽和奥福格列普隆）在非糖尿病肥胖成人中与安慰剂相比可带来更大体重减轻。然而，许多比较依赖有限的早期试验，CINeMA评级多为低至中等，因此药物间的排名应谨慎解读。这些药物在肥胖管理中前景可期，但未来使用将取决于长期安全性数据、直接比较试验和现实世界证据。