《Nutrients》：Cross-Sectional and Prospective Associations of Carbonated Soft Drink Consumption, BDNF Val66Met Polymorphism, and Psychological Distress
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背景/目的：目前关于成人碳酸软饮料（CSD）消费与心理困扰（PD）关联的前瞻性研究较少。本研究旨在根据BDNF Val66Met多态性探讨该关联，并对咖啡和绿茶消费进行可比分析。方法：本研究分析了横断面数据（n = 6244）和6年前瞻性数据（n = 1984
背景/目的：目前关于成人碳酸软饮料（CSD）消费与心理困扰（PD）关联的前瞻性研究较少。本研究旨在根据BDNF Val66Met多态性探讨该关联，并对咖啡和绿茶消费进行可比分析。方法：本研究分析了横断面数据（n = 6244）和6年前瞻性数据（n = 1984），参与者年龄为43–74岁。PD定义为社会心理幸福感指数（PWI）评分≥27。饮料消费通过食物频率问卷进行评估。采用修正泊松回归估计PD的多变量患病率比或风险比（RR）及其95%置信区间（CI）。结果：在横断面数据中，绿茶消费与总体研究人群中PD患病率呈负相关（趋势p < 0.05），且其剂量-反应关系仅在BDNF Met等位基因（CT和TT）携带者中观察到。在6年前瞻性数据中，CSD消费仅在BDNF Met等位基因携带者中与PD风险呈正相关（趋势p < 0.01）；与不消费CSD者相比，每周消费≥1杯的BDNF Met等位基因携带者PD的多变量RR（95% CI）为1.94（1.21, 3.10）——经Bonferroni校正后（95% CI：1.09, 3.44）。在总体研究人群和基因型分层分析中，未观察到咖啡和绿茶消费与PD的前瞻性关联。结论：CSD消费与携带BDNF Met等位基因个体的PD风险增加相关，该等位基因已知与多种应激相关心理状况有关。这些发现提示，CSD消费可能对具有特定遗传因素的个体尤为有害。
**一、研究背景与问题提出**
心理困扰（Psychological Distress, PD）是一种非特异性情绪状态，以焦虑和抑郁症状重叠为特征，对日常功能及整体幸福感产生不利影响。全球成人PD患病率估计超过30%，且近年来显著上升。大量应激源，包括生活方式因素，可能促进PD的发生发展。既往纵向研究已证实，不健康生活方式行为（如体力活动不足、睡眠差、不健康饮食习惯、吸烟及过量饮酒）的累积与PD发生风险增加相关，而坚持健康生活方式行为则与风险降低相关。
流行病学研究持续表明，碳酸软饮料（Carbonated Soft Drink, CSD）消费与青少年不良心理健康结局相关。尽管成人数据有限，一项横断面研究报告了CSD消费与PD及抑郁之间的正向关联。迄今为止，仅有一项纵向研究报告了成人CSD、咖啡和茶消费与焦虑和抑郁的关联，该研究观察到CSD消费与焦虑显著正相关，而咖啡和茶消费未见显著关联。因此，需要更多前瞻性研究来阐明这些不确定的发现。
脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF）作为神经营养因子家族成员，是重要的神经递质调节因子，在认知功能中发挥关键作用。越来越多的证据表明BDNF参与多种应激相关精神障碍的病理生理过程。动物实验显示，束缚应激可降低海马区BDNF mRNA表达。流行病学研究亦报告感知心理应激评分与血清BDNF水平呈负相关，而BDNF水平受BDNF基因特定多态性影响。在常见BDNF多态性中，Val66Met变异因其与心理健康的相关性而被广泛研究。该错义多态性（第66位密码子缬氨酸被蛋氨酸替代）损害BDNF蛋白分泌。既往研究亦提示咖啡、绿茶或其生物活性成分可能影响BDNF表达或分泌。然而，BDNF Val66Met多态性是否修饰CSD、咖啡和茶消费与PD的关联，由于证据有限仍不清楚。
因此，本研究旨在通过横断面和前瞻性研究设计，探讨CSD、咖啡和绿茶消费与PD的关联，特别评估这些关联是否因BDNF Val66Met多态性而异，以及该遗传变异与饮料消费之间、饮料消费与其他PD危险因素之间是否存在显著交互作用。
**二、研究方法概述**
本研究利用韩国基因组与流行病学研究（Korean Genome and Epidemiology Study）中两个基于人群的前瞻性队列（安山队列和安城队列）的数据。研究人群为40岁及以上韩国男性和女性居民，基线招募于2001至2002年，共10,030名参与者完成基线评估并接受每两年一次的随访。本研究将2005至2006年的随访检查指定为基线，排除基因型、人体测量或热量摄入数据缺失者后，横断面研究人群共6,244人（安山队列3,083人，安城队列3,161人）。由于仅在安山队列于2011至2012年再次收集了结局和暴露信息，故将此6年随访评估指定为前瞻性分析终点。排除基线患有PD者后，共1,984人纳入前瞻性分析（随访率76%）。
PD通过社会心理幸福感指数（Psychosocial Wellbeing Index, PWI）问卷评估，该问卷基于一般健康问卷（General Health Questionnaire, GHQ）开发并经验证与GHQ评分高度相关，PWI评分≥27定义为存在PD。饮料消费使用韩国疾病控制与预防机构开发和验证的食物频率问卷（Food Frequency Questionnaire, FFQ）评估，CSD标准份量为200 mL，咖啡和绿茶为1杯。BDNF Val66Met多态性（rs6265: C > T）基因型数据从全基因组SNP芯片数据中提取，符合Hardy–Weinberg平衡。采用修正泊松回归估计多变量患病率比（Prevalence Ratio, PR）或风险比（Risk Ratio, RR）及95%置信区间（Confidence Interval, CI），并调整广泛混杂因素，包括人口统计学特征、生活方式因素、慢性疾病、体质指数（Body Mass Index, BMI）和热量摄入。
**三、主要研究结果**
**3.1 根据社会心理幸福感指数的基线特征**
在6,244名研究参与者（女性3,235人，男性3,009人）中，基线识别出1,097例PD病例（CC携带者320例，CT携带者564例，TT携带者213例）。PWI评分较高的参与者通常BMI较低、未婚或未与配偶同住、吸烟可能性较低，收入和受教育程度较低，更可能从事非办公室职业，更可能戒酒、体力活动较少、热量摄入较少，咖啡和绿茶消费量也较低。
**3.2 饮料消费与心理困扰的横断面关联**
在总体研究人群的多变量模型中，绿茶消费与PD患病率呈负相关（趋势p < 0.05）。与不消费绿茶者相比，每周消费4–6杯者PD的多变量PR（95% CI）为0.75（0.61, 0.92）——经Bonferroni校正后（95% CI：0.57, 0.99），每周消费≥7杯者为0.80（0.67, 0.94）——经Bonferroni校正后（95% CI：0.64, 0.99）。这种绿茶消费与PD患病率之间的负向剂量-反应关系在BDNF Met等位基因（CT和TT）携带者中尤为明显（趋势p < 0.05）。相比之下，CSD消费在多变量分析中未观察到显著线性趋势，但基因型分层分析显示CSD消费仅在BDNF Met等位基因（CT和TT）携带者中与PD患病率正相关；与不消费CSD者相比，每周消费<1杯者PD的多变量PR（95% CI）为1.22（1.04, 1.42）——经Bonferroni校正后（95% CI：1.01, 1.47）。多变量调整后，咖啡消费与PD患病率之间未观察到显著关联。
**3.3 饮料消费与心理困扰风险的前瞻性关联**
在前瞻性分析的1,984名参与者中，随访检查识别出207例新发PD病例（CC携带者69例，CT携带者97例，TT携带者41例）。在所有参与者的多变量分析中，仅CSD消费与PD风险之间观察到线性趋势（趋势p = 0.08）。该关联在BDNF Met等位基因（CT和TT）携带者中尤为明显，呈剂量-反应关系（趋势p < 0.01）。与不消费CSD者相比，每周消费≥1杯的BDNF Met等位基因（CT和TT）携带者PD风险显著增加，多变量RR（95% CI）为1.94（1.21, 3.10）——经Bonferroni校正后（95% CI：1.09, 3.44）。进一步调整基线PWI评分后，多变量RR（95% CI）为1.89（1.19, 2.99）——经Bonferroni校正后（95% CI：1.08, 3.31）。然而，在所有参与者和基因型分层分析中，咖啡和绿茶消费均与PD风险无关。此外，在CSD消费与BDNF Val66Met基因型之间识别出显著的交互作用（p = 0.043），进一步调整基线PWI评分后，交互项显著性更为明显（p = 0.019）。以不消费CSD的BDNF Met等位基因（CT和TT）携带者作为参照，CC携带者不消费CSD的RR（95% CI）为1.25（0.92, 1.70），CC携带者每周消费<1杯者为1.36（0.75, 2.46），Met等位基因携带者每周消费<1杯者为1.36（0.88, 2.12），其中每周消费≥1杯的Met等位基因携带者RR最高。
**3.4 碳酸软饮料消费与混杂因素对心理困扰风险的联合关联**
探索性分析显示，CSD消费与任何评估的混杂变量之间均未观察到显著交互作用。然而，在女性参与者、BMI较低者、吸烟者和从不饮酒者中，CSD消费与PD风险之间识别出显著正相关。无论CSD消费如何，收入较低、受教育程度较低或患有慢性疾病的参与者PD发生风险显著较高。
**四、讨论与结论**
本研究发现CSD消费与PD的关联在前瞻性分析中比横断面分析更为明显，且仅在BDNF Met等位基因（CT和TT）携带者中显著，纯合Val（CC）携带者中不显著。与不消费CSD者相比，每周消费≥1杯CSD的BDNF Met等位基因携带者PD发生风险增加1.9倍。虽然绿茶消费在横断面分析与PD患病率负相关，但未观察到显著前瞻性关联，可能部分归因于病例数有限导致的统计效能不足，或存在反向因果关系（基线PD个体可能增加绿茶消费以缓解压力）。值得注意的是，绿茶消费与PD患病率之间的负向剂量-反应关系在BDNF Met等位基因携带者中比纯合Val（CC）携带者更为明显。
关于生物学机制，含糖CSD可能激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致皮质醇分泌增加和随后的BDNF表达降低。BDNF Met等位基因通过抑制活性依赖性BDNF分泌，损害维持最佳BDNF表达水平的能力——该水平对神经可塑性和情绪调节至关重要。因此，携带该特定遗传因素的个体可能特别容易受到CSD消费的影响。绿茶的神经保护作用可能归因于儿茶素（特别是表没食子儿茶素-3-没食子酸酯）和L-茶氨酸等关键成分，但其对血清BDNF水平的影响因数据有限仍不明确。
**研究结论**：本研究证明了CSD消费与PD发生风险增加之间的前瞻性剂量-反应关系，以及绿茶消费与PD患病率降低之间的横断面剂量-反应关联，这些关联在携带BDNF Met等位基因的个体中尤为明显。研究结果表明，具有特定遗传因素的个体可能更容易受到CSD消费相关应激性心理状况的影响。未来需要开展前瞻性研究以了解包括CSD和绿茶在内的各种饮料习惯性消费的潜在效应，并进一步阐明涉及BDNF多态性作用的潜在生物学机制。
