综述：锌与抑郁症：从神经生物学功能到肠-脑相互作用

《Nutrients》：Zinc and Depression: From Neurobiological Functions to Gut–Brain Interactions

　　

抑郁症的全球流行及其对公共卫生的沉重负担，使得探索超越传统治疗策略的新型干预措施变得迫切。锌作为中枢神经系统（CNS）的关键调节因子，发挥多种生物学功能，不仅限于维持神经递质稳态，还包括抑制神经炎症、恢复神经可塑性以及调节肠道微环境稳态。本综述总结了将锌缺乏与抑郁症发生发展联系起来的证据，特别关注肠道微生物群（gut microbiota）的作用。此外，还讨论了不同形式的锌补充剂，重点介绍了将新型锌复合物与益生菌（probiotics）相结合的协同干预策略。综上所述，这些证据为抑郁症的创新辅助治疗策略提供了理论基础。

**1. 引言（Introduction）**
抑郁症是一种高患病率的精神障碍，严重损害患者生活质量与社会功能，已成为重大公共卫生问题。据世界卫生组织（WHO）预测，到2030年抑郁症将成为第二大疾病负担原因。锌作为关键微量营养素，在神经递质调节、突触传递、神经保护及神经可塑性中发挥多重作用。多项研究表明锌缺乏与抑郁症发病密切相关，抑郁患者常伴随低锌水平，补锌可缓解抑郁症状，提示锌可作为潜在生物标志物及辅助治疗手段。此外，锌通过影响脑源性神经营养因子（BDNF）及炎症反应等信号通路，介导抑郁症相关的神经生物学改变。肠-脑轴（gut–brain axis）作为中枢神经系统与肠道微生物群之间的双向通路，为理解锌缺乏与抑郁症的关系提供了新视角。肠道微生物群通过调节神经递质合成、免疫-炎症反应及神经内分泌功能影响情绪与行为。抑郁症患者肠道微生物群组成改变，而针对肠道微生物群的干预措施（如益生菌、益生元及膳食调整）可改善抑郁样行为。锌作为微量元素，参与神经递质代谢并影响肠道屏障功能与微生态平衡，锌缺乏可能通过破坏肠-脑轴促进抑郁症的发生发展。因此，本综述旨在通过批判性叙述锌在抑郁症病理生理学中的作用，特别是聚焦微生物群-肠-脑轴（microbiota–gut–brain axis），以期提供有价值的机制见解。

**2. 锌的基本性质及其在宿主大脑中的作用（Basic Properties of Zinc and Its Role in the Host Brain）**
**2.1 锌的基本性质（Basic Properties of Zinc）**
锌的常见氧化态为+2，电子构型为[Ar] 3d¹⁰4s²，赋予其强配位能力。锌通过组氨酸和半胱氨酸残基的配位形成结构锌离子，这些残基提供氢键供体与受体基团，稳定锌结合位点，促进蛋白质折叠与稳定性，并介导与大分子的相互作用。人体锌状态难以表征，这与其作为2型营养素（type 2 nutrient）的分类密切相关。2型营养素（如锌、氮、镁）为多种代谢功能所必需，缺乏时触发复杂补偿机制：摄入不足时，机体首先大幅减少内源性损失；严重缺乏时，尿排泄也下降。若平衡无法恢复，机体动用脆弱锌池，甚至启动组织分解代谢释放锌。同样，临床评估锌缺乏也因缺乏可靠的组织水平信号而复杂化。锌是多种酶的辅因子，参与催化反应、调节酶活性及稳定蛋白质空间构象。锌离子可与蛋白质中锌指模体结合，参与转录因子组装并调控基因转录。此外，锌作为细胞信号分子，影响细胞增殖、分化及凋亡等生物学过程。锌稳态依赖复杂的吸收、储存与排泄调节系统：胃肠道锌吸收主要由ZIP家族（SLC39）和ZnT家族（SLC30）锌转运体介导，协同维持胞内与胞外锌浓度平衡；金属硫蛋白（MTs）作为锌储存与缓冲蛋白，调节游离锌离子浓度并供给细胞。锌代谢还涉及细胞器间的细胞内转运，由特定锌转运体与调节因子精细调控。

**2.2 锌在宿主大脑及神经递质调节中的作用（The Role of Zinc in the Host Brain and Neurotransmitter Regulation）**
**2.2.1 锌在大脑中的作用（The Role of Zinc in the Brain）**
锌作为必需微量元素，在神经系统中发挥多重功能，尤其关键于神经递质调节。在兴奋性神经传递中，锌主要通过调节谷氨酸受体，特别是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）受体发挥作用。锌以浓度和亚型依赖性方式调节NMDA受体功能，产生抑制和调节效应，并直接结合NMDA受体亚基调节通道门控。锌还通过改变受体构象与膜定位调节AMPA受体功能，影响快速兴奋性突触传递。充足锌水平对维持突触功能与神经可塑性至关重要：纳摩尔浓度锌抑制NMDA受体介导的兴奋性传递，降低神经毒性风险；锌结合PSD-95等膜相关蛋白，进一步调节谷氨酸受体定位与功能。在抑制性神经传递中，锌参与调节γ-氨基丁酸（GABA）系统：通过结合GABA_A受体亚基，调节通道开放概率及对GABA的敏感性，调节神经元兴奋性阈值与突触可塑性。锌还影响海马谷氨酸脱羧酶活性，可能受代际遗传调节，例如在亲代产前脂多糖暴露的精神分裂症大鼠模型中，补锌可恢复雄性后代的工作记忆缺陷与GAD67表达。锌还可减轻神经炎症与氧化应激，通过抑制NF-κB信号及活性氧产生，保护GABA能神经元功能。

**2.2.2 神经可塑性与神经保护：锌的作用（Neuroplasticity and Neuroprotection: The Role of Zinc）**
实验研究表明，锌可调节BDNF/TrkB信号、神经元存活与突触可塑性，这些通路与抑郁症机制相关，但锌诱导BDNF变化介导人类抗抑郁作用的证据仍有限。细胞与动物研究提示锌可影响炎症信号、抗氧化酶活性、自噬及NLRP3炎症小体激活。在脑损伤与神经毒性的临床前模型中，含锌干预促进神经元存活与功能恢复，但这些模型未直接确立抗抑郁疗效，且锌缺乏与过量均可损害神经功能。

**3. 锌与抑郁症：来自动物模型的证据（Zinc and Depression: Evidence from Animal Models）**
**3.1 膳食锌缺乏与抑郁相关行为表型（Dietary Zinc Deficiency and Depression-Related Behavioral Phenotypes）**
膳食锌限制是研究锌稳态与抑郁相关行为的主要实验方法。Tassabehji等给成年雄性大鼠喂食锌充足、锌缺乏或锌补充饮食3周，发现锌缺乏大鼠摄食减少、糖精偏好降低，光暗箱测试中焦虑样行为增加，且氟西汀在锌缺乏动物中未产生类似抗抑郁效果。短期锌剥夺（2周）可诱导幼年大鼠强迫游泳测试中不动时间增加，伴随应激反应与海马神经化学标志物变化。时间进程研究表明，小鼠锌缺乏饮食2、4或10周后，强迫游泳测试中出现不同行为模式，长期锌限制更一致地与行为被动性增加及应激反应失调相关。其他动物研究也证实锌缺乏小鼠表现出更明显的抑郁相关行为及边缘系统神经活动改变，而抗抑郁治疗可部分逆转行为异常与脑区激活模式。综上，持续锌缺乏可能诱导奖赏处理、应激反应及情绪行为神经网络的适应变化，表现为快感缺失、行为被动性增加及应激易感性升高。

**3.2 锌稳态破坏诱导神经生物学重塑并改变抗抑郁反应（Disrupted Zinc Homeostasis Induces Neurobiological Remodeling and Modifies Antidepressant Responses）**
锌缺乏大鼠海马中NMDA受体亚基GluN1、GluN2A和GluN2B表达增加，AMPA受体亚基GluA1磷酸化降低，CREB激活减少及BDNF表达下降。慢性氟西汀治疗可改善强迫游泳行为并部分纠正NMDA受体和CREB信号异常。不同抗抑郁药在锌缺乏条件下的效应存在差异：锌缺乏改变艾司西酞普兰、丙咪嗪、瑞波西汀和安非他酮在强迫游泳测试中的行为效应，急性和慢性给药结果常不一致。在嗅球切除模型中，锌缺乏进一步加剧某些抑郁相关行为，伴随血清、前额叶皮质及海马中锌浓度及锌稳态蛋白改变。这些发现表明基线锌状态影响抗抑郁药作用的神经递质、受体及可塑性网络。锌敏感性受体GPR39的研究进一步表明，锌相关行为效应通过特定信号机制介导：GPR39基因敲除小鼠在强迫游泳和悬尾测试中表现出抑郁相关行为，伴随海马CREB和BDNF表达降低；GPR39激动剂TC-G 1008在小鼠中产生抗抑郁样效应，其作用持续时间长于氯化锌、丙咪嗪或MK-801，但该化合物的药代动力学、受体选择性和长期安全性需进一步研究。TC-G 1008的抗抑郁样效应可被NMDA受体激活或GABA_A受体阻断减弱。低锌饮食与GluN1、PSD95和KCC2的异常表达相关，并在某些实验条件下减弱TC-G 1008的行为效应。组学分析显示，锌缺乏大鼠前额叶皮质和海马中多种锌转运体及线粒体蛋白表达改变，前额叶皮质线粒体复合体I活性降低，提示锌稳态破坏引起的抑郁样表型涉及神经传递、突触可塑性和脑能量代谢的协同紊乱。

**3.3 将锌效应从大脑扩展至肠道与全身稳态（Extending the Effects of Zinc from the Brain to Intestinal and Systemic Homeostasis）**
早期研究主要关注脑内神经传递与神经可塑性，但膳食锌缺乏始于胃肠道，进而影响锌吸收、组织分布、免疫功能及氧化还原状态。大鼠锌缺乏饮食4-6周后，不仅血清及特定脑区锌浓度降低，还诱导其他生物元素（如铁）的重新分布，并导致前额叶皮质和海马中氧化损伤及炎症标志物（IL-1α和IL-1β）水平升高，前额叶皮质胞外谷氨酸浓度增加。这表明锌缺乏同时破坏微量元素稳态、氧化还原平衡、炎症反应及神经递质释放，将外周营养状态与中枢神经功能变化联系起来。对宿主胃肠道的研究进一步拓展了系统性视角：在怀孕小鼠中，锌缺乏或膳食锌生物利用度降低改变胃肠道微生物群组成，伴随肠道屏障标志物异常、肝脂多糖水平升高及脑GFAP和IL-6表达增加；补充锌-氨基酸复合物可部分逆转微生物群、肠道组织及炎症标志物的变化。因此，锌与抑郁相关表型的关系不能仅理解为锌对脑内受体和神经递质的直接调节，锌通过胃肠道摄入吸收，维持肠道上皮完整性、微生物生态及免疫稳态；当膳食锌供应或生物利用度降低时，中枢神经传递与神经可塑性异常可能伴随肠道屏障损伤、微生物群改变及外周炎症而发生，提示肠道及其微生物群可能是连接膳食锌状态与中枢情绪调节障碍的关键中介。

**4. 锌与抑郁症：微生物群-肠-脑轴的潜在作用（Zinc and Depression: A Potential Role of the Microbiota–Gut–Brain Axis）**
**4.1 抑郁症中的微生物群-肠-脑轴（The Microbiota–Gut–Brain Axis in Depression）**
肠-脑轴是胃肠道与中枢神经系统之间通过神经、免疫及内分泌通路形成的双向通讯网络。神经通路包括迷走神经和肠神经系统，免疫及内分泌通路涉及黏膜与全身免疫反应、肠激素及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴。肠道微生物群是肠-脑轴的关键组成部分，通过调节神经递质合成、炎症反应及应激反应性深刻影响抑郁症的发生与进展。微生物代谢产物（如短链脂肪酸（SCFAs）、神经递质前体及相关化合物）影响中枢神经系统功能与情绪调节。肠道菌群失调损害肠道屏障功能，使内毒素进入血液触发全身炎症反应，激活神经免疫通路，破坏神经递质平衡并促进神经炎症，加重抑郁症状。肠道微生物群可合成5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）和GABA，并通过调节肠内分泌细胞激素释放间接影响中枢神经传递与情绪状态。肠道微生物群还通过调节HPA轴活性影响应激适应，HPA轴过度激活是抑郁症发病的关键生物学机制。人群微生物组研究提供了肠道微生物群与抑郁症关联的证据：Valles-Colomer等发现产丁酸细菌与较高生活质量相关，而抑郁症患者中粪球菌（Coprococcus）和Dialister相对缺乏；Radjabzadeh等识别出多个与抑郁症状相关的微生物分类单元。

**4.2 锌状态塑造肠道微生物群（Zinc Status Shapes the Gut Microbiota）**
人类关于锌状态与肠道微生物群的证据仍有限。Chen等观察到锌缺乏儿童与对照组之间炎症标志物和微生物组成的差异，但样本量小且无法建立因果关系。大多数机制证据来自动物模型，通过膳食操纵、补充或锌转运体基因删除改变锌可用性。这些研究表明，在实验条件下锌可用性可改变微生物组成，但并未确定人类中发生类似变化或此类变化介导抑郁症。在物种组成水平，锌缺乏改变所有分类水平的肠道微生物群丰度，并直接损害微生物群的核心代谢功能与生理潜力，如短链脂肪酸合成水平受锌可用性显著调节。实验性锌可用性改变影响多种微生物分类群，包括乳酸杆菌（Lactobacillus）、阿克曼菌（Akkermansia）、粪球菌（Coprococcus）、粪杆菌（Faecalibacterium）和Dialister，并伴随肠道屏障蛋白、炎症标志物和SCFAs的变化。与抑郁症相关的是，产丁酸类群如粪球菌和粪杆菌与较高生活质量相关，而抑郁症患者中粪球菌和Dialister丰度降低。家禽研究证实锌缺乏显著降低乙酸和己酸产量；小鼠研究显示时间依赖性效应：短期锌缺乏增加乙酸产量，长期缺乏则显著降低戊酸和总短链脂肪酸水平。功能基因组分析进一步表明锌缺乏广泛抑制肠道微生物群核心代谢途径基因表达，包括碳水化合物代谢、聚糖生物合成与代谢、核苷酸代谢及氨基酸代谢。这些代谢损伤与宿主锌吸收和炎症反应密切相关，提示锌缺乏诱导的肠道微生物群破坏可能增加宿主患病风险。

**4.3 锌可能参与微生物群-肠-脑通讯（Zinc May Participate in Microbiota–Gut–Brain Communication）**
锌不仅直接参与神经递质合成与代谢，还通过肠道微生物群影响宿主情绪状态。在断奶后小鼠模型中，锌缺乏饮食改变肠道微生物组和宿主代谢表型，锌缺乏小鼠脑内出现神经炎症迹象（GFAP和IL-6升高），补充锌-氨基酸复合物可部分恢复微生物组成、肠道病理和炎症细胞因子水平。此外，锌纳米颗粒喂食小鼠通过肠-脑通讯增强肠道5-HT生物合成、转运及受体激活，同时增加脑内5-HT水平。人类来源微生物群移植实验提供了微生物群效应可转移性的直接证据：将重度抑郁症患者微生物群移植至无菌小鼠，受体小鼠出现抑郁相关行为及碳水化合物和氨基酸代谢改变。锌缺乏诱导的菌群失调改变微生物代谢产物（包括SCFAs和神经活性物质）的产生，通过迷走神经、免疫调节和神经内分泌通路影响脑功能与情绪调节。阿克曼菌等益生菌丰度降低与抑郁症风险增加相关，补充该菌株可缓解产前金属暴露诱导的抑郁症状。母体锌状态与肠道微生物群的相互作用也影响儿童抑郁评分，强调了肠-脑轴在将发育期锌缺乏与抑郁症联系起来中的关键作用。现有证据支持一个工作模型：在CNS中，锌可用性降低可能减弱GPR39–CREB/BDNF信号，改变兴奋性和抑制性神经传递，增加氧化和神经炎症应激易感性；同时，肠道锌可用性改变可能损害上皮屏障完整性，改变微生物群落结构和代谢产物（包括SCFAs），从而影响外周免疫和神经内分泌信号，这些肠道衍生信号可能进一步汇聚于中枢炎症和可塑性相关通路，促进抑郁相关表型。该模型应视为工作概念模型而非已确立的因果链，因为GPR39、BDNF、神经炎症、肠道微生物群和SCFAs之间的相互作用尚未在同一实验框架内检验或经人类因果确认。

**5. 锌复合物补充策略（Zinc Complex Supplementation Strategy）**
**5.1 肽-锌复合物（Peptide-Zinc Complexes）**
肽-锌复合物（peptide-zinc complexes）是通过将锌离子与酶解蛋白获得的肽配位形成的食品源锌递送系统。其锌结合能力主要由肽段大小、电荷、疏水性及配位残基（特别是组氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸和谷氨酸）决定。低分子量肽通常提供可及结合位点，羧基、氨基、咪唑基和巯基参与锌配位，这些结构特征相对于传统无机锌盐提高了锌在胃肠消化中的溶解性与稳定性。实验研究表明，肽特性影响肠道锌摄取：在Caco-2细胞模型中，肽电荷和疏水性影响锌转运，伴随PepT1和ZnT1表达变化；牡蛎源肽-锌复合物通过ZIP4依赖和旁细胞转运途径，改善动物模型锌代谢结局。部分肽-锌复合物在细胞系统中展现出抗氧化和细胞保护效应，包括增加抗氧化酶活性、减少脂质过氧化和凋亡。

**5.2 多糖-锌复合物（Polysaccharide-Zinc Complexes）**
多糖含有丰富的羟基、羧基等含氧官能团，可与锌离子配位形成多糖-锌复合物（polysaccharide–zinc complexes）。这些相互作用可能提高锌稳定性并赋予额外生物学特性，但增强锌生物利用度的证据仍主要来自临床前研究。多糖-锌复合物通常通过多糖与锌盐的水相络合及后续分离纯化制备。多糖来源与分子结构强烈影响锌结合能力、复合物稳定性及生物活性。研究涉及壳聚糖、植物源多糖及可溶性大豆多糖，表明羟基、氨基和羧基参与锌配位，锌结合可能改变多糖构象、结晶度、颗粒形态及释放行为。多糖-锌复合物在细胞和动物模型中展现出抗氧化、抗炎、免疫调节、抗糖尿病等生物活性，但结果因多糖来源、分子量、锌含量及实验模型而异，人类吸收、安全性及疗效数据仍不足。例如，知母多糖与锌通过Zn-O和Zn-OH配位键形成的复合物保留了与原多糖相似的结构，并通过激活NF-κB和MAPK信号通路显著增强免疫调节活性。总之，多糖是一类有前景的锌补充剂，通过与锌离子形成配位键获得稳定复合物，但不同来源多糖在锌结合能力、复合物稳定性和生物功能上存在差异。

**5.3 多酚-锌复合物（Polyphenol-Zinc Complex）**
多酚是广泛分布于植物中的天然有机化合物，含一个或多个酚羟基，分为酚酸、黄酮类、白藜芦醇类、鞣质等。它们因丰富的活性官能团（特别是酚羟基和羧基）而成为有效的金属配体。2014年，Wei和Guo通过核磁共振光谱鉴定了锌结合位点。尽管多酚是潜在的锌结合剂，但部分研究报道其可能阻碍锌吸收，如葡萄籽提取物通过阻碍肠细胞顶膜转运减少锌吸收；而其他多酚促进锌吸收，如槲皮素与锌形成新型复合物，显著增强细胞对锌和槲皮素的摄取，并促进凋亡等生物活性。临床前证据表明，特定多酚-锌复合物可能具有抗氧化、抗炎及锌递送效应，但人类比较吸收研究稀缺，这些制剂与抑郁症的临床相关性未知。

**6. 益生菌与锌生物利用度：潜在机制与当前局限性（Probiotics and Zinc Bioavailability: Potential Mechanisms and Current Limitations）**
**6.1 益生菌调节肠道微环境以增强锌吸收（Probiotics Modulate the Gut Microenvironment to Enhance Zinc Absorption）**
益生菌通过发酵产生有机酸（特别是SCFAs如乳酸和乙酸），显著降低肠道pH，增加锌溶解度，使更多锌以离子形式存在于肠腔，提高生物利用度。SCFAs还作为肠上皮细胞能量来源，增强其代谢和转运功能，提高锌吸收效率。动物研究中，益生菌与锌联合使用显著增加肠绒毛高度和黏膜厚度，增强肠道结构完整性，促进锌及其他矿物质吸收。益生菌还通过调节肠道免疫环境，促进有益菌生长、抑制有害菌、改善肠道屏障功能及减少炎症反应，维持营养摄取能力。某些乳酸菌菌株通过生物吸附和生物积累结合锌离子，将其转化为纳米氧化锌等形式，降低锌毒性并增强生物利用度，这些菌株被描述为微生物纳米工厂。

**6.2 益生菌影响锌转运体表达与锌稳态（Probiotics Influence Zinc Transporter Expression and Zinc Homeostasis）**
益生菌对锌转运体表达具有显著调节作用，促进锌跨膜转运并维持锌稳态。例如，在断奶仔猪中，低剂量氧化锌（AZO）与益生菌联合显著上调肠道ZIP4和DMT1表达，增强锌吸收与转运，同时减少肝脏锌积累及相关氧化损伤。该组合提高了锌生物利用度，减少了粪便锌排泄。益生菌还通过调节紧密连接蛋白、黏蛋白和抗菌肽表达，增强肠道屏障功能，同时提高肠道微生物多样性及乳酸杆菌等益生菌丰度。益生菌参与锌稳态的调节还体现在其抗氧化和抗炎效应上，有助于缓解锌代谢失衡引起的氧化应激和炎症损伤。然而，在解读相关文献时需注意局限性：益生菌制剂在菌种、菌株、组合、活力、剂量及干预时长上差异显著；锌以无机、纳米或微生物富集形式给药，难以区分益生菌、锌制剂或两者交互作用的效应；多数研究评估生长、肠道形态、抗氧化状态、炎症标志物或一般健康结局，而非锌吸收分数、全身锌保留或抑郁相关神经行为结局；且表4中无一研究使用验证性抑郁症模型或检验益生菌-锌组合是否改变抑郁样行为、GPR39-CREB/BDNF信号、神经炎症、HPA轴活性或微生物源神经活性代谢物。

**7. 结论与展望（Conclusions and Outlook）**
过去十年，对锌在神经系统中生物学作用的理解不断深入。锌作为必需微量营养素，参与神经传递、突触可塑性、神经发生、神经免疫稳态及应激反应调节。动物研究进一步表明，锌稳态破坏常伴随抑郁相关行为与神经生物学改变。然而，一个重要的转化挑战依然存在：提高锌生物利用度并不一定转化为神经功能或抑郁症状的持续改善。锌稳态不能简化为摄入不足经膳食补充纠正的简单模型，它涵盖胃肠道吸收、全身转运、细胞内运输、配体结合形态及肠道、免疫系统和中枢神经系统间的动态再分布。任何将锌作为辅助干预的考虑都必须考虑元素锌剂量、化学形式、使用时长、总锌暴露量及个体安全性。小规模随机对照试验通常每日给予25 mg元素锌约12周，但该剂量反映的是临床试验中已评估的剂量，而非既定治疗推荐。安全性也同等重要，成人锌可耐受最高摄入量在美国为40 mg/天，欧洲为25 mg/天。过量或长期锌摄入可能引起胃肠道症状并干扰铜吸收，导致铜缺乏、血液学异常、免疫功能改变及高密度脂蛋白胆固醇降低。未来研究应解决机制与临床不确定性：机制层面需确定锌缺乏如何改变微生物代谢网络（包括SCFAs、色氨酸-犬尿氨酸代谢物、胆汁酸谱及微生物源神经活性化合物），并阐明这些变化如何影响迷走神经信号、HPA轴活性、外周炎症及血脑屏障完整性；临床层面，应进行充分把握度的随机对照试验，报告元素锌剂量、化学配方、总膳食锌暴露、依从性、不良事件及合并用药，并前瞻性评估基线锌状态、炎症特征、年龄、营养风险、合并症及抑郁表型是否为效应修饰因子。