《Cancers》：Somatic Stem Cells: Control of Quiescence Versus Activation in Aging and Cancer
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体细胞干细胞及癌症干细胞均存在静止与激活两种基本状态，静止-激活平衡的调控对组织稳态与损伤修复至关重要。激活后细胞面临对称或不对称分裂的抉择，该调控异常与衰老及相关疾病（癌症、纤维化、肌肉减少症、神经退行性疾病）密切相关。基于超过25年的化学遗传学与遗传学探究
体细胞干细胞及癌症干细胞均存在静止与激活两种基本状态，静止-激活平衡的调控对组织稳态与损伤修复至关重要。激活后细胞面临对称或不对称分裂的抉择，该调控异常与衰老及相关疾病（癌症、纤维化、肌肉减少症、神经退行性疾病）密切相关。基于超过25年的化学遗传学与遗传学探究，研究人员探讨了两种Kat3转录辅激活因子（Kat3A/CREBBP/CBP与Kat3B/EP300/p300）在调控干细胞静止及激活后分裂模式中的差异作用。药理手段调节CBP与p300的差异性使用，对改善衰老进程及清除导致复发转移的静止期癌症干细胞具有重要意涵。
研究背景：体细胞干细胞（somatic stem cells, SSCs）伴随个体终身，负责组织稳态维持与损伤修复，其存在于静止（quiescence）与激活（activation）两种基本状态，激活后还需抉择对称分裂（symmetric division）或不对称分裂（asymmetric division）。静止可保护SSCs免受DNA复制与代谢损伤，但静止期癌症干细胞（cancer stem cells, CSCs）构成耐药与复发的储备库。衰老伴随SSC功能下降、静止期延长及对称自我更新偏移，且与癌症、纤维化、肌肉减少症（sarcopenia）、神经退行性疾病风险上升相关。现有问题在于干细胞静止-激活转换及分裂模式抉择的分子整合机制不明，尤其缺乏可药理干预的靶点。该研究发表于《Cancers》，旨在基于逾25年遗传与化学遗传证据，阐明Kat3辅激活因子CBP与p300的差异使用如何决定上述平衡，并为抗衰老与清除静止CSCs提供思路。
主要技术方法：研究人员依托前期逾25年的化学遗传学与遗传学工作，采用基因敲除/条件性敲除模型、小分子探针（CBP/β-catenin拮抗剂和p300/β-catenin拮抗剂）、异龄血液交换（transbiosis）与循环因子分析、临床前毒理与肿瘤患者连续静脉输注药效动力学评估，以及循环肿瘤细胞（circulating tumor cells, CTCs）生物标志物（survivin/BIRC5、CK20）检测；样本涵盖正常组织干细胞、老年认知下降及阿尔茨海默病神经干细胞队列、血液系统恶性肿瘤与实体瘤CTCs。
研究结果：
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引言：SSCs与CSCs共有静止-激活二元状态及分裂模式抉择。研究人员指出该决策树受多信号整合，异常调控关联衰老与疾病，引出CBP/p300差异角色命题。
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静止态：静止是正常SSC与CSC共性；SSC依赖静止与不对称分裂保真，CSC静止态则是复发根源，清除静止CSCs为治愈所须。
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静止与衰老：退出静止的保真度随龄下降，主因偏外源性生态位（niche）缺陷；循环因子可加速或逆转衰老表型，提示外源制剂可重振老干细胞。
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静止调控与分裂模式：微环境（氧、代谢物、Wnt/Notch/Hedgehog/TGF-β等）整合决定分裂模式；长寿SSC偏好不对称分裂（ immortal strand假说），而CSCs（如p53突变乳腺癌、PTEN缺失造血系统）偏向对称自我更新，CHIP前恶性干细胞亦具此特征，不对称分配涵盖DNA、线粒体、组蛋白、β-catenin等。
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免疫细胞静止与记忆：T细胞静止依赖FOXO1，随龄FOXO1下降致免疫应答减弱、记忆形成差；不对称淋巴分化随龄退化。
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Kat3辅激活因子：脊椎动物演化出CBP与p300（4.5亿年前基因重复），序列整体同源性高但N端仅66%同源，N端为β-catenin、核受体、Stat1/2结合信号枢纽；二者非冗余，CBP/p300差异使用系长期稳态干细胞维持之解。
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衰老干细胞：老化SSC数量增但效能降，对称自新增多、静止延长；神经干细胞在阿尔茨海默病中增多但成神经细胞产出少；LMNA突变、促炎饮食、inflammaging与SASP均推动CBP/β-catenin转录相对p300/β-catenin占优，约50岁后疾病风险陡升。
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研究意涵：CBP/β-catenin拮抗剂（ICG-001、C82源自PRI-724脱磷、YH249/250）特异性打断CBP-β-catenin于PRC1/2抑制复合体，促p300接管增强子（enhancer, E）/超级增强子（super-enhancer, SE），使SSC维持不对称分化修复、迫使CSC行对称分化分裂而随机清除；PRI-724临床前犬28天连续输注120 mg/kg/d无不良事件，患者递增至1280 mg/m2/d安全，CTCs中survivin/BIRC5下调与CK20上调呈剂量相关（R=0.97）。重衡CBP/β-catenin与p300/β-catenin转录可安全干预衰老病。
讨论与结论翻译：研究人员结论认为，干细胞静止-激活及分裂模式之核心开关在于Kat3辅激活因子CBP与p300的差异性占用，老化使CBP/β-catenin相对占优并固锁抑制复合体；药理靶向CBP N端-β-catenin界面可解除静止、恢复不对称修复并随机淘汰静止CSCs，该策略经临床前与早期临床验证具安全性与靶点效度，下一代口服高特异CBP/β-catenin拮抗剂有望用于预防或治疗多种衰老相关疾病及根除肿瘤复发源头。
