《Biology》：Single-Nucleus Transcriptomics Reveals Granulosa Cell Heterogeneity and Microenvironmental Remodeling Across Bovine Ovarian States
编辑推荐：
细胞衰老是衰老和年龄相关疾病的根本原因。衰老细胞在组织中持续存在，分泌炎症因子，加剧炎症衰老（inflammaging）和免疫衰退（immunosenescence）。在亚细胞水平，线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）已被认为是
细胞衰老是衰老和年龄相关疾病的根本原因。衰老细胞在组织中持续存在，分泌炎症因子，加剧炎症衰老（inflammaging）和免疫衰退（immunosenescence）。在亚细胞水平，线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）已被认为是衰老状态的核心驱动因素：代谢转向糖酵解（glycolysis），线粒体自噬（mitophagy）停滞同时活性氧（ROS）产生增加，线粒体动力学（mitochondrial dynamics）倾向于过度融合（hyperfusion）或碎片化（fragmentation），受损的线粒体DNA（mtDNA）泄漏到细胞质中激活环状GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路，放大衰老相关分泌表型（SASP）。传统药物难以解决这些多层次缺陷，因此研究兴趣转向天然生物活性化合物（natural bioactive compounds）——多酚（polyphenols）、黄酮类（flavonoids）、皂苷（saponins）——它们能同时恢复线粒体自噬流（mitophagic flux）、增强抗氧化防御、重新平衡分裂-融合（fission–fusion），并阻断mtDNA驱动的炎症。然而，关键问题是递送（delivery）：这些分子由于生物利用度低、快速代谢和脱靶分布，在体内很少能达到线粒体中的有效浓度。使用三苯基膦（TPP）、线粒体穿透肽（MPPs）或仿生壳（biomimetic shells）的平台已在多种疾病模型中成功将治疗载荷输送到线粒体。研究人员认为，这些递送系统与天然衰老治疗化合物（natural senotherapeutic compounds）的系统整合为未来研究提供了一个有希望的方向。
1. 引言：细胞衰老不再被视为被动标志，而是主动参与衰老过程。衰老细胞通过衰老相关分泌表型（SASP）分泌促炎因子，引起慢性炎症和免疫衰退。线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）是核心，包括线粒体自噬（mitophagy）受损、活性氧（ROS）增加、分裂-融合失衡、线粒体DNA（mtDNA）泄漏激活cGAS-STING通路。天然生物活性化合物（如多酚、黄酮类、皂苷）可靶向这些过程，但递送问题限制了其应用。本文综述了自然化合物通过线粒体机制对抗衰老的证据，并评估了纳米颗粒递送系统的潜力。
2. 方法：采用叙述性综述方法，基于PubMed数据库（2021-2026年）的结构化文献检索，结合关键词组合，筛选同行评审的研究和综述，排除非英文、会议摘要等。筛选分两阶段，争议通过共识解决。优先选择SCOPUS Q1期刊，承认可能存在偏倚。
3. 细胞衰老与年龄相关疾病：衰老细胞的特征包括增殖停滞、抗凋亡、DNA损伤信号持续、端粒损耗、线粒体功能障碍和SASP。SASP驱动“炎症衰老”（inflammaging）和免疫衰老（immunosenescence）。移植衰老细胞可缩短寿命，传播系统性衰老。清除p16阳性衰老细胞可改善认知功能。靶向衰老细胞是合理的机制性策略。
4. 线粒体功能障碍作为衰老核心标志：
- 4.1 线粒体ROS与受损线粒体自噬：衰老细胞中线粒体质量增加但功能受损，ROS升高。受损线粒体自噬（mitophagy）是关键环节，PINK1/Parkin通路起核心作用。多种化合物通过恢复PINK1/Parkin介导的线粒体自噬逆转衰老，如nobiletin、melatonin、curcumin等。
- 4.2 线粒体动力学：融合与分裂平衡失调。多数衰老细胞倾向融合（hyperfusion），导致线粒体损伤积累。MFN1/2、OPA1促进融合，DRP1促进分裂。不同条件下融合或分裂失衡均可导致衰老，如MFN1/2上调促进SASP，DRP1下调导致融合。调节动力学可影响衰老。
- 4.3 mtDNA损伤与先天免疫激活：mtDNA损伤导致ROS增多，进一步损伤mtDNA，形成恶性循环。mtDNA泄漏到胞质中作为损伤相关分子模式（DAMP），激活cGAS-STING、TLR9和NLRP3炎症小体通路，驱动SASP。STING抑制可减少衰老，VDAC阻断可减少mtDNA释放。
- 4.4 代谢重编程：衰老细胞代谢从氧化磷酸化（OXPHOS）转向糖酵解（Warburg样），PDK4上调增加乳酸产生。同时，脂肪酸氧化（FAO）和谷氨酰胺分解增强。这些代谢改变支持SASP，并可作为治疗靶点。
5. 当前治疗局限与自然化合物替代：现有线粒体靶向干预（如HIF-1α稳定剂、MitoQ、AKT抑制剂）有局限，如脱靶效应、毒性。自然化合物（多酚、黄酮类等）具有多靶点、安全性好等优势，但缺乏专门综述。
6. 自然生物活性化合物通过线粒体机制对抗衰老：
- 6.1 靶向受损线粒体自噬：多种化合物通过PINK1/Parkin通路恢复线粒体自噬，如nobiletin、melatonin、curcumin、starfish extract。Urolithin A（UA）同时依赖Parkin和BNIP3。Genistein通过ERRα同时促进线粒体自噬和生物发生。这些化合物分为三类策略。
- 6.2 抗氧化保护：通过SIRT1/AMPK/NAD+轴（如resveratrol、ginseng oligopeptides、astragalus polysaccharides、oxymatrine、quercetin）、Nrf2/HO-1通路（如fisetin、nobiletin）或直接ROS清除（如sesamin metabolites、EGCG、quercetin）保护线粒体，降低衰老标志。
- 6.3 恢复线粒体分裂-融合动态：S-allylcysteine上调OPA1，Panax japonicus saponins上调MFN2/OPA1并下调DRP1，UA依赖DRP1发挥促线粒体自噬作用。天然化合物可调节动力学平衡。
- 6.4 阻断mtDNA驱动的炎症信号：Homoplantaginin抑制DRP1和VDAC1减少mtDNA泄漏；Honokiol激活SIRT3增强SOD2抗氧化；Ginseng oligopeptides通过NAD+/SIRT1/PGC-1α抑制NF-κB驱动的SASP。这些化合物在不同节点拦截cGAS-STING通路。
- 6.5 证据强度与知识差距：将化合物分为三级，quercetin和resveratrol证据最强，多数为单研究。PINK1/Parkin和SIRT1/
