《Vaccines》：Association Between Immunosuppressive Cell Populations and Immune Response to Influenza Vaccination in Younger and Older Adults
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背景：季节性流感疫苗接种在不同个体间表现出高度可变的有效性，特别是在老年人群中，与年龄相关的免疫衰退损害了保护性反应。方法：本研究评估了75名年龄在25至89岁之间的个体对2019/2020四价流感疫苗的免疫反应。在疫苗接种前和接种后四周测量了流感特异性抗体滴
背景：季节性流感疫苗接种在不同个体间表现出高度可变的有效性，特别是在老年人群中，与年龄相关的免疫衰退损害了保护性反应。方法：本研究评估了75名年龄在25至89岁之间的个体对2019/2020四价流感疫苗的免疫反应。在疫苗接种前和接种后四周测量了流感特异性抗体滴度和病毒中和活性，并将参与者分层为高反应者和低反应者。结果：研究人员观察到，老年个体表现出髓源性抑制细胞的频率增加，以及表达HLA-DR和CD38的活化调节性T细胞的增加，这与增强的免疫抑制活性相一致。重要的是，在成年和老年参与者中，这些免疫调节群体水平的升高与较差的疫苗反应性相关。此外，在老年参与者和低反应者中，循环滤泡调节性T细胞升高，而滤泡辅助性T细胞保持不变，导致Tfr/Tfh比值增加，这与抗体产生受损有关。然而，在针对可能的混杂因素进行调整后，除CD38+ Treg细胞外，大多数免疫调节亚群并未保持与反应者状态的独立相关性。结论：这些发现表明，免疫调节网络虽然对于控制衰老过程中的慢性炎症至关重要，但可能会限制疫苗诱导的免疫力。识别诸如MDSC频率、活化的Treg表型以及Tfr/Tfh平衡等生物标志物，可能有助于识别具有不同疫苗反应水平的个体，并有助于为未来的个性化疫苗接种策略提供信息。
疫苗接种在保护个体免受传染病侵害方面发挥着关键作用，然而疫苗的有效性在不同年龄段群体中存在显著差异。在包括青年和老年群体在内的多个疫苗平台和年龄组中，个体间疫苗效力的变异性是一个公认的特征。老年群体在针对疫苗接种产生强大免疫反应方面面临着明显挑战，这主要归因于免疫衰老和慢性低度炎症（inflammaging）等因素。为防止炎症破坏组织完整性，慢性炎症需要被抗炎机制平衡。具有免疫调节特性的细胞，如调节性T淋巴细胞和髓源性抑制细胞，是被促炎细胞因子诱导和招募的免疫抑制细胞，旨在抑制炎症反应并促进修复。目前，这些细胞群在调节老年个体免疫反应中的确切作用尚不清楚。为此，研究人员开展了关于免疫抑制细胞群与流感疫苗接种免疫反应关联性的研究，论文发表在《Vaccices》期刊上。研究得出结论，免疫调节网络在衰老过程中虽然对于控制慢性炎症至关重要，但也可能限制疫苗诱导的免疫力。识别MDSC频率、活化Treg表型和Tfr/Tfh平衡等生物标志物，有助于识别不同疫苗反应水平的个体，并为未来制定个性化疫苗接种策略提供参考。
研究人员为开展此研究使用的关键技术方法主要依托于意大利罗马市拉齐奥大区的75名捐赠者样本队列。研究通过流式细胞术对分离的外周血单个核细胞和全血样本进行免疫表型分析，鉴定各类MDSCs（包括PMN-MDSCs和M-MDSCs）以及表达特定活化标记的Treg细胞和Tfh/Tfr细胞群。在体液免疫评估方面，采用血凝抑制（HI）试验和流感病毒微量中和（MN）试验检测血清特异性抗体滴度和病毒中和能力。此外，运用多元逻辑回归模型和非参数Mann–Whitney U检验等统计方法评估免疫细胞与年龄及疫苗反应性之间的相关性，并对潜在的混杂因素进行了调整分析。
外周血髓源性抑制细胞随年龄增加
通过流式细胞术对参与者外周血中的MDSCs亚群进行定量分析发现，PMN-MDSCs和M-MDSCs的百分比与年龄呈显著正相关。在未调整和调整了BMI、合并症及衰弱状态等混杂因素后，这种相关性依然显著。数据表明，老年人群中MDSCs数量的增加可能是为了应对体内低度炎症状态。
活化CD4+CD25+调节性T细胞在外周血中随年龄增加
对Treg细胞的分析显示，CD4+CD25+ Treg总频率随年龄变化不大甚至有所降低，但表达活化标记的Treg亚群在老年人群中显著增加。研究表明，Treg CD4+HLA-DR+、Treg CD4+CD38+以及双阳性的Treg细胞百分比与年龄呈显著正相关。在调整混杂因素后，活化Treg亚群的增加依然一致，提示老年个体的Treg呈现高抑制活性的活化表型。
2019/2020季节性流感疫苗免疫反应的定性和定量分析
接种疫苗后，研究人员通过HI和MN assay监测了免疫反应。结果显示，所有病毒株的HI抗体滴度和病毒中和能力在接种后均显著上升。然而，低血清转化率和高中和保护率表明基线存在差异。因此，研究者基于接种后28天的HI滴度将参与者分层为低反应者（LR）和高反应者（HR）。统计学分析证实，在调整基线滴度和抗原类型后，年龄是低反应性的重要相关因素。研究进一步证实，在较年轻（≤60岁）和较年长（>60岁）人群中，对流感疫苗的高效反应者和低效反应者是可以区分的，且年龄以外的其他因素也影响了疫苗反应能力。
高反应者和低反应者中具有抑制能力细胞的频率分析
在比较LR和HR群体时，PMN-MDSCs和M-MDSCs在LR组中的水平显著高于HR组。尽管LR和HR之间的CD4+CD25+ Treg总频率无显著差异，但活化Treg亚群（包括表达HLA-DR、CD38或两者的细胞）在LR组显著高于HR组。通过多元逻辑模型调整可能的混杂因素后，除CD38+ Treg细胞的增加与年龄和低反应性显著相关外，其余亚群的差异未保持独立相关性。
外周滤泡调节性辅助T细胞随年龄增加并与流感疫苗反应呈负相关
对Tfh和Tfr细胞的分析表明，Tfh细胞在不同年龄及LR/HR组间无显著差异，但Tfr细胞在老年组显著高于年轻组，且在LR组显著高于HR组。此外，老年组和LR组的Tfr/Tfh比值均显著升高。然而，调整混杂因素后，这些亚群与LR/HR状态的独立相关性未被确认。数据提示，过度的Tfr调节可能与抗体生成的限制及年龄相关的疫苗反应减弱相关。
在讨论部分，研究人员总结了免疫调节网络在衰老与疫苗反应中的双重作用。随着年龄增长而累积的促炎细胞因子是免疫衰老的标志，并与疫苗效力受损相关。该研究证实了MDSCs和活化Treg的扩张反映了免疫系统在老年期对抗慢性炎症的适应性反应，但这种调节机制同时也抑制了疫苗诱导的免疫保护。尽管由于队列规模较小及OR值较宽，Treg CD38+作为独立标志物的结果被视为探索性的，但研究仍强调了评估疫苗接种前免疫特征的重要性。最后，研究结论指出，在调整混杂因素后，老年人群中MDSCs、活化Treg和Tfr细胞增加，且除CD38+ Treg外，多数亚群未保持独立相关性。深入理解与疫苗反应水平相关的免疫特征可促进定制化疫苗接种策略的开发。
