无神经存活：心内去神经作为心脏移植物血管病变和慢性移植物功能不全的一个未被充分认识的特征：移植后11年的形态学病例报告

《Diagnostics》：Surviving Without Nerves: Intracardiac Denervation as an Underrecognized Feature of Cardiac Allograft Vasculopathy and Chronic Graft Dysfunction: A Morphological Case Report 11 Years After Transplantation

　　

背景/目的：原位心脏移植（orthotopic heart transplantation）导致供体心脏完全性手术去神经（surgical denervation）。尽管在一些受者中已报道了部分功能性的再神经支配（partial functional reinnervation），但长期衰竭的心脏移植物（cardiac allograft）中心内神经支配（intracardiac innervation）的组织病理学特征仍未被充分阐明。研究人员报告了一例移植后11年取出的心脏移植物，该病例使得对神经重塑（neural remodeling）进行详细的组织学和数字化评估成为可能。病例描述：对因慢性移植物功能不全（chronic graft dysfunction）而再次移植后获得的一个取出的心脏移植物，采用全心脏组织病理学重建和免疫组织化学（CD3、CD68、C3、C4d、HLA-DR、NLRP3、VEGF 和 UCHL-1）进行了检查。对UCHL-1阳性神经纤维进行的数字化定量分析，包括空间密度映射（spatial density mapping）以及与参考的非病变心肌的比较，显示了心内神经支配的显著且异质性的丧失。不仅在纤维化和梗死区域，而且在形态学上保存的心肌中也观察到明显的去神经（denervation）。神经损伤与神经周围和神经内膜的炎性浸润、补体沉积、神经纤维内的HLA-DR表达以及血管周围和心外膜脂肪组织神经支配减少相关。在移植复合体的主动脉节段中也识别出不同的去神经和神经重塑区域模式。结论：该病例表明，慢性心脏移植物功能不全可能涉及超出缺血性心肌损伤区域的心内神经系统的广泛损伤。这些发现提示，免疫介导的炎症（immune-mediated inflammation）、补体激活（complement activation）和慢性缺血（chronic ischemia）促进了移植心脏中的进行性神经重塑。心内神经支配的组织病理学评估可能为长期移植物衰竭的机制提供额外的见解，并且是心脏移植物病理学中一个未被充分认识的部分。

心脏移植是终末期心力衰竭的金标准治疗，但手术必然导致供体心脏完全性去神经。尽管已有部分功能性再神经支配的报道，但长期衰竭的移植物中心内神经支配的组织病理学特征仍不明确，且慢性移植物功能不全常归因于心脏移植物血管病变（CAV），而神经损伤的作用长期被忽视。本研究旨在通过一例移植后11年的心脏移植物，全面评估神经重塑。研究人员对一例因慢性移植物功能不全和急性心肌梗死而再次移植后取出的心脏移植物进行了全心脏组织病理学重建和免疫组化分析，得出广泛心内神经损伤超出缺血区域的结论，提示免疫介导炎症和补体激活是关键机制。该研究首次系统描述了慢性排斥中的心内神经损伤，为移植物衰竭机制提供了新视角，论文发表在《Diagnostics》。

主要技术方法包括：全心脏组织病理学重建（whole-heart histopathological reconstruction）；免疫组织化学检测（CD3、CD68、C3、C4d、HLA-DR、NLRP3、VEGF 和 UCHL-1）；数字化定量分析（UCHL-1阳性神经纤维空间密度映射，基于Python脚本的像素级比较）；以及主动脉神经支配的神经网络辅助识别。样本来自一例移植后11年因慢性移植物功能不全再次移植的患者，对照心肌取自一例7岁无心血管疾病男孩。

**2. 病例报告**：通过组织学观察，研究人员发现严重心脏移植物血管病变（CAV），表现为弥漫性新内膜增生、弹性层破坏、肌层纤维化及显著血管周围纤维化，伴随补体C3和C4d沉积、HLA-DR表达及CD3⁺ T细胞和CD68⁺巨噬细胞浸润。神经纤维方面，可见神经周围和神经内膜内淋巴浆细胞浸润，补体C4d和HLA-DR在神经纤维内表达，提示神经直接参与体液和细胞排斥反应。通过UCHL-1阳性神经纤维空间密度映射，研究人员发现心内神经支配密度显著且异质性降低，不仅累及纤维化和梗死区域，还涉及形态学保存的心肌，心外膜脂肪组织几乎无神经支配。主动脉分析显示，受体主动脉环神经分布较密集，供体1节段神经数量减少但面积增大，供体2节段出现增大神经结构，提示再生变化。

**3. 讨论**：研究人员将发现与现有文献结合，认为细胞介导和体液免疫、补体激活、慢性缺血、NLRP3炎症小体激活及钙调神经磷酸酶抑制剂神经毒性等多重机制共同导致进行性神经损伤。研究指出，心内神经损伤是慢性移植物重塑的未被充分认识成分，全心脏定量映射为理解神经丧失分布提供了新方法。讨论部分强调，未来需结合影像学和组织病理学进行更大规模研究，以验证神经损伤的临床意义和机制。

**结论**：该病例表明，长期心脏移植物病变不仅涉及心脏移植物血管病变，还包含心内神经系统的广泛结构损伤。形态学和定量分析显示，神经纤维密度普遍降低，累及纤维化、缺血区域以及相对保存的心肌，并伴有血管周围和心外膜脂肪组织受累。神经周围和神经内膜的炎性浸润，以及补体沉积和免疫激活的免疫组化证据，提示心内神经纤维直接参与慢性排斥的病理过程。定量映射方法进一步展示了空间评估心脏神经支配在表征移植心脏神经重塑中的潜在价值。尽管这些观察源于单例移植物，无法确立慢性移植物功能不全的一般机制，但提出了进行性心内神经系统损伤可能是慢性移植物重塑中未被充分认识组成部分的假说。该假说需在整合病理、影像和临床数据的更大规模研究中得到验证，以确定心脏移植后神经损伤的患病率、机制和潜在临床意义。