《Ageing Research Reviews》：Acute Lung Injury in the Context of Aging: Pathogenetic Mechanisms and Therapeutic Strategies
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摘要急性肺损伤（ALI）及其严重形式——急性呼吸窘迫综合征（ARDS），仍是重症医学领域面临的重大挑战，其特点为肺泡-毛细血管屏障功能受损、炎症反应过度以及气体交换障碍。随着人口老龄化加剧，年龄因素已成为影响ALI/ARDS易感性、病情进展及预后的重要因素。衰老通过多种相互关联的
摘要
急性肺损伤（ALI）及其严重形式——急性呼吸窘迫综合征（ARDS），仍是重症医学领域面临的重大挑战，其特点为肺泡-毛细血管屏障功能受损、炎症反应过度以及气体交换障碍。随着人口老龄化加剧，年龄因素已成为影响ALI/ARDS易感性、病情进展及预后的重要因素。衰老通过多种相互关联的机制增加肺部脆弱性，包括免疫功能紊乱、慢性炎症、细胞衰老、线粒体功能障碍以及组织修复能力下降，进而导致炎症失衡和肺组织再生障碍。本综述总结了与年龄相关的ALI易感性的关键机制，并探讨了针对年龄相关改变的新治疗策略，重点分析了这些策略在转化应用中的挑战及临床意义。这些见解可能为针对老年ALI/ARDS患者制定精准预防和治疗方案提供新思路。
引言
急性肺损伤（ALI）是一种以弥漫性肺泡损伤和难以纠正的低氧血症为特征的临床综合征，可由多种直接或间接的致病因素引发。其主要的病理基础是弥漫性肺泡损伤，同时伴有非心源性肺水肿和肺顺应性降低（Tang等人，2026年）。当ALI发展为最严重的形式——急性呼吸窘迫综合征（ARDS）时，患者往往会出现严重的气体交换障碍和难以纠正的低氧血症，从而导致临床处理难度和死亡率显著上升（Albaiceta等人，2026年；Zhang等人，2026a、2026b年）。从病理生理学角度看，ALI和ARDS的典型特征是肺泡-毛细血管屏障功能受损，这会导致血管通透性增加，富含蛋白质的液体渗入肺泡腔，同时还有大量炎性细胞浸润及炎性介质释放（Cui等人，2026年）。这一过程不仅会引起肺水肿和气体交换障碍，还会进一步损害肺泡上皮细胞和血管内皮细胞，形成恶性循环（Fatykhova等人，2024年）。在病因方面，ALI和ARDS通常由多种危重疾病诱发，包括严重感染、创伤、吸入性损伤、急性胰腺炎以及休克（Luo等人，2025a、2025b年）。其中，感染相关因素是最常见的诱因，这也凸显了免疫功能紊乱在疾病发生和发展中的核心作用（Luo等人，2025a、2025b年）。作为重症医学领域最具挑战性的疾病之一，ALI和ARDS不仅具有复杂的病理生理机制，还存在显著的临床异质性，给基于精准度的管理治疗方案带来了很大困难（Chen等人，2025a、2025b、2025c年）。尽管近年来在支持性治疗方面取得了进展，比如采用低潮气量通气、俯卧位通气以及体外膜氧合等肺保护性通气策略，这些措施在一定程度上提高了部分患者的短期生存率，但总体预后仍不理想（Liu等人，2025a、2025b、2025c、2025d年；Zhang等人，2025a、2025b、2025c、2025d年）。流行病学研究显示，ALI和ARDS约占重症监护病房患者的10%（Fan等人，2018年），全球死亡率约为30%，而在患有严重感染或脓毒症的患者中，这一比例更高（Ma等人，2025年）。此外，幸存者往往会出现长期后遗症，包括肺功能下降、运动能力减弱，以及认知和心理功能受损，这些都会严重影响生活质量，增加社会和医疗系统的负担（Sasannejad等人，2019年）。
随着全球人口结构的深刻变化，人口老龄化已成为21世纪最重大的公共卫生挑战之一。根据联合国及相关人口预测，60岁及以上人口的比例在未来几十年将继续上升并大幅增长（Chen等人，2023年）。人口老龄化不仅改变了疾病的分布情况，还使得慢性疾病与急性及危重疾病越来越多地共存和重叠。在老年人群体中，尤其是急性肺损伤及其严重形式，其发病率和疾病负担都在不断增加（Schuliga等人，2021年）。在老年人身上，由于免疫功能衰退、慢性低度炎症、多种合并症以及器官储备功能下降，在感染或创伤等应激情况下，生理平衡更容易被打破。这会导致病原体清除能力下降以及炎症调控失衡，进而加重组织损伤（Shaw等人，2013年；Ferrucci和Fabbri，2018年；Schneider等人，2021年）。与此同时，肺部随年龄增长的结构性改变以及修复能力下降，也使得老年人肺损伤后的恢复过程更加困难（Han等人，2023年）。临床实践和流行病学研究都表明，与年轻患者相比，老年ALI/ARDS患者发病风险显著更高，且预后更差，表现为更高的死亡率、更长时间的机械通气依赖，以及更严重的长期功能损害（Siner和Pisani，2007年；Costa等人，2021年）。然而，导致这种差异的潜在机制尚未完全明确——为何在受到相似程度的病原体侵袭后，老年人更容易出现炎症反应失调以及组织修复能力明显下降。这一问题可能与多种相互关联的生物过程有关，包括免疫功能衰退、炎症反应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老以及肺组织再生能力下降等。虽然目前的研究已经初步阐明了年龄相关的免疫和炎症改变在ALI/ARDS中的作用，但整体认识仍然较为零散，缺乏对各种动态相互作用的系统整合（Brown等人，2020年）。
总之，在全球人口老龄化的背景下，ALI/ARDS已成为老年人中高发的一种危重疾病，且预后较差。其发病机制十分复杂，涉及免疫功能紊乱、炎症失衡以及组织修复能力下降等多方面的相互作用。然而，目前对这些过程的系统性了解仍然有限。因此，本综述从多个维度，尤其是免疫功能衰退和炎症失调方面，全面探讨了老年人ALI/ARDS的发病机制，旨在阐明其背后的疾病机制，并总结出具有临床意义的预防和治疗策略，为未来的研究方向提供参考（图1）。
章节节选
老龄化背景下的急性肺损伤发病机制重塑
ALI的发病机制十分复杂，涉及多种细胞和分子过程的相互作用。其核心病理特征是肺泡-毛细血管屏障的完整性遭到破坏，从而导致弥漫性肺泡损伤，以及富含蛋白质的液体渗出到肺泡腔中（Bhattacharya和Matthay，2013年）。这一过程包含一系列连续的事件，包括肺泡-毛细血管屏障受损、炎症反应及免疫细胞被激活，
老化的生物学特征及其在ALI中的作用机制
老化并非仅仅是时间的流逝，而是一个复杂的生物过程，其特征是一系列分子和细胞层面的改变，最终导致机体的功能衰退。自2013年“老化的九大特征”被系统提出以来，关于老化生物学的研究不断取得进展。最初定义的九大特征包括基因组不稳定、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白质稳态功能丧失、营养感应失调，
急性肺损伤中与老化相关的病理改变的协同作用机制
老化并非由单一的病理过程驱动，而是由多种与老化相关的生物改变之间复杂的相互作用和相互放大所导致的。在ALI的发展过程中，免疫功能衰退、炎症老化、细胞衰老、线粒体功能障碍、内皮屏障受损以及干细胞耗竭等多种机制并非独立发挥作用，而是通过炎症放大、氧化应激等途径，形成一个复杂的病理调节网络，
治疗策略
随着人口老龄化进程的加速，ALI和ARDS的治疗越来越受到临床关注。在患有ALI的老年人中，由于免疫功能、炎症调控能力以及组织修复能力随年龄显著下降，其临床表现、治疗反应及预后都与年轻患者存在明显差异，且更易发展为ARDS（Huang等人，2023a、2023b年）。此外，老年人
与年龄相关的ALI当前研究模型的局限性及临床转化障碍
尽管近年来在老化生物学和ALI研究领域取得了不少进展，但目前用于研究与年龄相关的ALI/ARDS的研究体系仍然存在不足，其中一个最关键的挑战是缺乏能够准确模拟人类老化病理特征的实验模型。目前，大多数临床前ALI研究仍然主要依赖于年轻小鼠，尤其是基于年轻动物建立的LPS诱导的炎症损伤模型。
结论
老化是影响ALI及其严重形式ARDS的发生、进展及预后的重要生物学因素。老年人一旦受到感染或创伤等刺激，就更容易出现炎症反应失调以及修复能力下降的情况。老化通过多种相互关联的机制加重ALI/ARDS的病情。在免疫层面，免疫功能衰退会导致肺泡巨噬细胞和中性粒细胞的功能异常，同时也会影响适应性免疫反应，进而
致谢
本研究得到了国家自然科学基金委员会引导项目（U21A2041）、湖南省自然科学基金（2024JJ1007、2025JJ80078）以及湖南省研究生科研创新项目（CX20251150）的资助。
Jiawang Huang|Zhiying Feng|Jingmin Fu|Jiacheng He|Qixian Ren|Yunfeng Yu|Ling Li|Rong Yu
中国湖南长沙学院路300号，中国中医科学院中药学院，邮编410208
