《Appetite》：An IP
3R3-independent glucose-specific taste signaling pathway triggers an unconditioned cephalic insulin response in mice
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摘要通过摄入有味道的物质可引发头期胰岛素反应。这种反应会导致血浆胰岛素水平迅速上升，从而促进进餐期间及之后的葡萄糖代谢。虽然某些与味道和食物相关的信号需要经过条件作用才能引发头期胰岛素反应，但在小鼠中，直接口服D-葡萄糖即可引发这种反应，无需事先条件作用。在此，我们研究了D-葡萄
摘要
通过摄入有味道的物质可引发头期胰岛素反应。这种反应会导致血浆胰岛素水平迅速上升，从而促进进餐期间及之后的葡萄糖代谢。虽然某些与味道和食物相关的信号需要经过条件作用才能引发头期胰岛素反应，但在小鼠中，直接口服D-葡萄糖即可引发这种反应，无需事先条件作用。在此，我们研究了D-葡萄糖是如何激活这种无条件头期胰岛素反应的。首先，我们检测了野生型B6小鼠以及缺乏3型肌醇1,4,5-三磷酸受体（IP3R3）的小鼠的鼓索味觉神经反应，该受体是传递甜味、苦味和鲜味信号的关键介质。出乎意料的是，IP3R3基因缺失的小鼠对D-葡萄糖仍存在鼓索神经反应，而对其他所有甜味剂的反应则消失了。其次，我们通过检测IP3R3基因缺失的小鼠在口服D-葡萄糖后是否仍会出现头期胰岛素反应，来探究这种不依赖IP3R3的味觉信号通路是否参与了无条件头期胰岛素反应的启动。结果发现，舔食D-葡萄糖仍能引发正常的头期胰岛素反应，这一结果支持了我们的假设。第三，仅在口服D-葡萄糖而非果糖的情况下，野生型B6小鼠才会出现头期胰岛素反应。最后，野生型B6小鼠的无条件头期胰岛素反应具有显著的刺激特异性：只有D-葡萄糖才能引发这种反应，而L-葡萄糖、谷氨酸钠、大豆油、糖精或异麦芽酮糖则无法引发，且嗅觉功能丧失也不会影响该反应。这些发现表明存在一种选择性识别D-葡萄糖的味觉信号通路，它能独立于传统的甜味信号传导机制来启动无条件头期胰岛素反应。
章节节选
总体介绍
当食物刺激哺乳动物的头部感觉系统时，会促使胰腺β细胞释放胰岛素（D’Alessio, Kieffer, Taborsky, & Havel, 2001; Pullicin, Glendinning, & Lim, 2021; Smeets, Erkner, & de Graaf, 2010）。研究表明，这种头期胰岛素反应能够提高人类（Lorentzen, Madsbad, Kehlet, & Tronier, 1987; Teff & Engelman, 1996）、大鼠（Prioietto, Rohner-Jeanrenaud, Ionescu, & Jeanrenaud, 1987）以及小鼠的D-葡萄糖耐受能力。
IP3R3基因缺失小鼠的电生理反应
我们发现，小鼠的菌状味蕾细胞中存在一条不依赖IP3R3的味觉信号通路，该通路对D-葡萄糖有反应，但对蔗糖、糖精和果糖没有反应。值得注意的是，IP3R3基因缺失的小鼠对最高浓度的D-葡萄糖仍存在鼓索神经反应，但对其他甜味剂的最大浓度则无反应。这一发现与之前的多项研究结果相吻合。例如，T1R3基因缺失的小鼠对D-葡萄糖仍存在鼓索神经反应，但对其他甜味剂则没有反应（Damak）。
结论
我们发现了一条不依赖IP3R3的味觉信号通路，这条通路似乎仅对D-葡萄糖具有选择性。IP3R3基因缺失的小鼠对D-葡萄糖仍能表现出强烈的无条件头期胰岛素反应，这一事实表明，来自这条不依赖IP3R3的味觉信号通路的信号在代谢过程中起着重要作用。我们在本文及其他研究中还提供了证据，表明在野生型B6小鼠中，专门针对葡萄糖的味觉信号通路负责调控其对D-葡萄糖的无条件头期胰岛素反应。此前的免疫组化研究也
CRediT作者贡献说明
Janet Yue Liu：撰写——审阅与编辑、方法学、研究实施、数据整理。Nidhi Khanchumarti：撰写——审阅与编辑、方法学、研究实施、数据整理。Yixin Jia：撰写——审阅与编辑、方法学、研究实施、数据整理。Kathryn F. Medler：撰写——审阅与编辑、资源准备、方法学、数据整理。Laura Mittelman：撰写——审阅与编辑、方法学、研究实施、数据整理。Sarah Nordlicht：撰写——审阅与编辑、方法学。
未引用参考文献
D’Alessio等人，2001年；Glendinning等人，2024年；Glendinning等人，2024年。
伦理声明
本研究是按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南开展的。该研究已获得哥伦比亚大学动物护理与使用委员会的批准。
伦理声明
所有实验方案均获得了哥伦比亚大学动物护理与使用委员会的批准。这些实验是按照美国国立卫生研究院关于实验室动物护理与使用的指南来实施的。
利益冲突声明
? 作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
致谢
John Glendinning最初在2025年进食行为研究学会年会上以MARS展示的形式介绍了本文中的数据。我们感谢Anthony Sclafani和Susan Travers对本手稿提出的宝贵意见。本研究的开展得到了巴纳德学院的支持。
John I. Glendinning|Natalie Ashkar|Kiriaki Georgiou|Ashley Guardado|Julia Istefanos|Nidhi Kanchumarthi|Yixin Jia|Janet Liu|Kathryn F. Medler|Laura Mittelman|Sarah Nordlicht|Clara Resnick|Abigail Spingarn|Anne-Marie Torregrossa|Micole Zeidman
