《International Journal of Technology Assessment in Health Care》：Surrogate endpoints in cost-effectiveness analysis for use in health technology assessment – a qualitative analysis
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目的：中介终点（surrogate endpoints）的使用给卫生技术评估（Health Technology Assessment, HTA）机构和支付方在判断卫生技术的临床与成本-效果时带来挑战。决策者在缺乏其验证证据（尤其是新型中介终点与长期结局关联不
目的：中介终点（surrogate endpoints）的使用给卫生技术评估（Health Technology Assessment, HTA）机构和支付方在判断卫生技术的临床与成本-效果时带来挑战。决策者在缺乏其验证证据（尤其是新型中介终点与长期结局关联不明确时）往往需做出推荐。本研究探讨HTA机构对指南的需求，并梳理其在成本-效果分析中如何处理中介终点。方法：采用定性研究，通过3场焦点小组收集来自20家HTA机构或其协作组织的29名参与者的专业经验，运用框架分析法（framework analysis）从转录文本中提炼主题。结果：HTA机构频繁收到含中介终点的申报资料，面临定义不清、证据链缺失或薄弱、验证方法耗费资源等问题；亟需兼顾罕见病等场景的灵活指南，以明确行业在经济学建模中需提交的信息、中介终点不确定性的呈现方式及结果报告规范。结论：基于中介终点的决策是HTA机构频发且棘手的问题；本研究提供全球HTA机构的一手经验与需求，所形成的关于经济学模型中中介终点使用的建议与考量，将惠及未来HTA实践。
研究背景与问题提出
卫生技术评估（Health Technology Assessment, HTA）以明确方法在技术与全生命周期节点判定其价值，常需从长期视角依据临床与成本-效果证据评估新技术对未来健康产出与费用的影响。中介终点指与临床获益或危害相关或可预测之生物标志物或其他中间结局（surrogate endpoints），因监管端使用增多，新技术上市时常缺长期有效性数据。部分HTA机构已发布中介终点可接受性的方法学指南，但细节差异大，关于验证及经济学模型考量的指引有限，且在构建成本-效果分析（cost-effectiveness analysis）模型时如何专门处理中介终点仍不清晰。为此，由英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）牵头，联合澳大利亚卫生部、加拿大药物机构（Canada’s Drug Agency, CDA-AMC）、美国临床与经济评价研究所（Institute for Clinical and Economic Review, ICER）、荷兰国家卫生保健研究所（ZIN）、哥伦比亚卫生技术评估研究所（IETS）及美国Rubix Health组成工作组，拟产出模型构建最佳实践。本文为该项目中一项活动，旨在识别HTA机构在技术评估中如何应对中介终点不确定性，聚焦经济学评价。论文发表于《International Journal of Technology Assessment in Health Care》。
主要技术方法
研究人员于2024年5—6月开展定性研究，通过3场区域焦点小组（欧洲、美洲、亚太）收集29名来自20家HTA机构或相关组织人员经验；参与者由工作组既有联系邀约，会前获案例材料（代谢相关脂肪性肝炎 MASH、肥胖、杜氏肌营养不良 DMD、多发性骨髓瘤）。访谈录像转写后导入NVivo 14，采用框架分析法，经熟悉数据、建初始主题框架（4点）、独立编码、框架迭代、矩阵归类、反馈修订，凝练为4个终版主题。伦理经纽卡斯尔大学审批（NICE 42449/2023）。样本为跨国HTA人员便利抽样，非患者队列。
研究结果
体验部分：定义上，中介终点与生物标志物/中间结局边界模糊，如部分癌种无进展生存（PFS）具公认链接却未被视作典型surrogate；使用频率上，各方共识超50%评估涉中介终点，源于加速审批、早期疾病干预及创新/罕见病（如DMD）增多；应对上，多数机构方法手册指引不足，部分靠内部文件要求建模论证与情景分析；早期科学建议可使HTA预见MRD等管线终点。
挑战部分：模型常围绕surrogate而非疾病路径设计，致校验困难、假设难剥离（如NASH模型中surrogate经多转移概率间接作用）；含功能/症状类中间指标（如HbA1c、血压替代心血管获益）亦须验证，且试验测量与模型口径脱节；不确定性缓解靠临时报销、有时限推荐、情景分析（极值/剔除surrogate）、信息价值分析（value of information）；验证流程复杂耗时，且HTA常承接监管后证据，FDA surrogate表不透明；监管—HTA—企业预期错位，报告透明度缺位。
指南部分：需兼顾机构资源差异、分层灵活（如NICE对EQ-5D缺失允文献/映射替代）、组织内外一致；罕见病（DMD）应回归患者未满足需求与多准则决策分析（MCDA）；验证指引应规范个体/试验层面关系估算，借真实世界证据（RWE）与后续数据切尾临时准入；透明报告需覆盖模型结构、假设、敏感性分析；跨机构“活图书馆”意向存在但同药同适应证情境异质难统一。
建议部分（表2浓缩）：指南开发宜灵活分层、反映资源与上市时序；模型概念化应疾病导向而非surrogate导向、可剔除surrogate效应、容更新；验证需临床专家与系统综述结合RWE；不确定性用情景与信息价值分析；报告透明；进一步建surrogate证据库。
讨论与结论翻译
讨论指出surrogate用于监管致HTA申报攀升，细胞基因疗法中约70%报告含surrogate但验证难；焦点小组印证使用增、验证指引缺、验证资源张力等预期；报告规范建议与试验方案/报告surrogate声明动向一致；本项目补入2020年综述更新及欧盟HTA协调组方法学。局限为未覆盖全体HTA、案例研究聚焦四点但结论具外推性、 facilator差异由NICE人员出席消减。
结论翻译：基于中介终点的决策是HTA机构频发且棘手的问题。结果提供全球HTA机构一手经验与需求。研究人员建议未来经济学模型中的surrogate指南应灵活、适配、一致，明确方法与结果透明报告规范，纳入验证关系（方法、呈现、最低标准）、患者需求及证据标准受限情境（如罕见病）的处置。焦点小组发现已连同项目其他产出，形成一套辅以既有经济学建模指南的建议，涵盖定义、论证、采纳、统计验证、纳入、报告及不确定性量化呈现等考量。
