关于III/V型深共晶溶剂结构与性质关系的研究：用于预测熔点、粘度和密度的可解释机器学习方法

《Chinese Journal of Chemical Engineering》：Insights into structure–property relationships in Type III/V deep eutectic solvents: Interpretable machine learning for predicting melting point, viscosity, and density

　　•为预测III/V型深共晶溶剂的关键性质，研究人员开发了可解释的机器学习模型。•构建了三个大规模、高可靠性的数据集，用于研究熔点、粘度和密度。•采用XGBoost算法获得了最佳的预测性能。•运用SHAP方法明确了各关键特征的贡献程度及影响方向。

引言
绿色化学的进步促使溶剂体系从传统有机溶剂转向更安全、毒性更低且环境友好的替代品。因此，可持续绿色溶剂的设计与开发已成为化学工程和材料科学领域的核心研究方向之一[1]、[2]。深度共晶溶剂作为这一领域极具前景的环保溶剂类别，自2003年Abbott团队首次报道以来[3]，因其极低的蒸汽压、良好的生物降解性、低毒性以及易于制备等优点[4]、[5]，迅速成为传统有机溶剂和离子液体的有力替代品，并引发了多个学科的研究热潮。

深度共晶溶剂通常是通过以特定摩尔比混合氢键受体和氢键供体而形成的。借助以氢键为主的弱相互作用，它们能形成深度共晶体系，其混合熔点远低于各组分单独时的熔点。其制备过程一般仅需简单混合，理论原子经济性接近100%，不会产生副产物，也无需后续纯化[6]。这种可调控的组成以及简单的合成方式使得深度共晶溶剂具有极高的功能化潜力：通过灵活调整氢键受体/供体的类型和比例，便可设计出具有所需物理化学性质的专用深度共晶溶剂。

从结构组成来看，深度共晶溶剂可分为五种类型（I–V型，见图1）[7]。其中，I型、II型和IV型深度共晶溶剂含有金属盐成分，且往往包含非天然来源的物质，这限制了其在可持续化学中的环境友好性及原材料的可获取性。相比之下，III/V型深度共晶溶剂完全由有机氢键受体和有机氢键供体构成（如季铵盐与羧酸、酰胺或多元醇的结合物）。由于不含金属、原材料易得，且具有熔点低、粘度适中、极性可调控等优异的物理化学性质[8]、[9]，III/V型深度共晶溶剂逐渐成为可持续工艺中最具代表性的有机深度共晶溶剂家族，被广泛应用于萃取分离[10]、[11]、[12]、[13]、生物质处理[14]、[15]、绿色催化[16]、[17]、电化学[18]、[19]、气体吸收[20]、[21]以及药物制剂[22]等多种以溶剂为驱动的工艺中。

尽管III/V型深度共晶溶剂应用前景广阔，但其合理设计仍依赖于对关键物理化学性质的快速、可靠获取。在众多性质参数中，熔点、粘度和密度作为描述相态和流变行为的核心指标起着决定性作用：熔点决定了溶剂的液态温度范围，直接决定了其在催化反应、电化学过程及萃取操作中的可用温度区间；粘度控制着系统内的质量传递速率、离子迁移能力及扩散过程，直接影响分离效率、电导率以及催化反应速率；密度则是设备设计、相平衡计算及工艺模拟的重要参数，也与工业化放大的技术可行性密切相关。因此，无论是设计电解质、反应介质还是萃取/吸收剂，若不能深入理解这三种基本性质，就难以高效开展III/V型深度共晶溶剂的初步配方筛选与工艺评估。同时，由氢键受体和氢键供体组合构成的化学空间在理论上几乎是无限的[23]，而目前现有的基本性质数据主要集中于有限的组分类型和组合，绝大多数潜在体系还缺乏系统、可靠的实验表征。仅依靠传统的“试错”实验来探索如此庞大的化学空间，不仅耗时、费力且成本高昂，也无法满足绿色化学工程中对快速溶剂设计的需求。因此，开发一种能够在合成前预测关键物理化学性质的高通量筛选工具，已成为释放III/V型深度共晶溶剂工业化应用潜力的关键步骤。

在现有的预测策略中，经验模型和相关方程较早被用于深度共晶溶剂性质的预测，能够为某些特定体系提供合理的估算值；然而，这类方法的适用性存在局限，且依赖于特定参数，难以用于结构新颖或复杂的体系，其外推能力不足[24]、[25]、[26]。理论计算方法（量子化学计算、分子动力学计算）能够从分子机制层面揭示深度共晶溶剂内的氢键网络及传输行为，从而为更深入的性质预测提供支持[27]、[28]，但由于计算成本极高、运行时间较长，难以直接应用于大规模配方筛选[29]。基于分子结构的GC方法虽具有一定通用性，但需依赖人工进行官能团标注，且模型精度在很大程度上取决于实验数据的数量和覆盖范围[30]、[31]。正是传统方法的这些局限性，推动了研究方向向机器学习转变。与传统方法需要预设物理化学方程不同，机器学习模型可以直接从实验数据中学习复杂的非线性结构-性质关系[32]。现有研究已验证了机器学习在深度共晶溶剂性质预测中的可行性。Odegova等人[33]基于分类提升算法开发了一种统一模型，用于预测熔点、粘度和密度，分别获得了0.76、0.60和0.91的决定系数，并推出了开放平台以提高数据的可获取性；Shi等人[34]以摩根指纹作为输入特征，基于支持向量回归、随机森林、神经网络和极端梯度提升算法建立了粘度预测模型，其中XGBoost的性能最佳（R2=0.93），他们还运用SHapley加性解释方法，确定了决定粘度的关键分子结构特征。不过，从针对III/V型深度共晶溶剂的工程筛选角度而言，当前的研究现状还有两个方面值得进一步探讨。首先，专门针对III/V型深度共晶溶剂的系统性建模研究相对较少。大多数现有模型都是基于涵盖多种溶剂类别的混合数据集训练得到的，其中包括含金属成分的类型；这种策略虽然在最大化数据量和拓宽模型适用性方面具有明显优势，但III/V型深度共晶溶剂作为完全由有机成分构成的体系，却是当前可持续化学工艺中研究最深入、应用最广泛的深度共晶溶剂家族。因此，针对这类体系专门开发模型，能为该领域的研究人员提供更为精准、易于使用的预测工具。其次，在那些追求最高预测精度的研究中，特征获取的成本可能相当高。例如，Jin等人[35]整合了多种机器学习模型，并引入了通过COSMO-RS算法计算得到的σ谱作为描述符，实现了熔点（R2=0.99）和相图的高精度预测。尽管精度很高，但获取σ谱需要依赖量子化学计算和商业软件，这在一定程度上提高了模型的应用门槛[36]。同样，基于图神经网络的预训练分子表示方法虽然性能优异，但对编程能力和计算资源也有较高要求。值得注意的是，已有不少研究采用了仅基于SMILES表示法得到的低成本特征方案[31]、[33]、[34]、[38]，为注重可获取性的模型设计提供了有益借鉴。

基于上述考虑，本研究仅利用易于获取的基于SMILES表示法的分子特征，开发了用于预测III/V型深度共晶溶剂熔点、粘度和密度的机器学习模型。整个研究流程如图2所示。首先，构建了三个覆盖范围广、质量可靠的III/V型深度共晶溶剂专用数据集。随后，通过结合分子描述符、扩展连通指纹以及条件变量，构建了融合特征矩阵。在此基础上，分别针对熔点、粘度和密度建立了独立的预测模型，并在严格的“混合排除”数据分割策略下，系统评估了四种回归算法的性能，这四种算法分别为岭回归、随机森林、XGBoost和多层感知器。通过相对偏差分析和适用域分析，研究了误差结构及模型的适用范围。与此同时，运用SHAP分析从全局和局部角度，阐明了各关键结构因素和条件变量对各项性质预测的贡献程度及影响方向。此外，还开发了一个基于Python的图形用户界面，以便快速预测深度共晶溶剂的性质，并通过独立的外部数据集进行了验证，以评估模型的泛化能力。本研究的主要贡献包括：（1）构建了三个可靠的III/V型深度共晶溶剂熔点、粘度和密度数据集；（2）在统一的低成本特征空间内系统比较了四种建模方法，为类似研究中的算法选择提供了参考依据；（3）通过全局和局部的SHAP分析，揭示了具有化学可解释性的结构-性质关系。这些成果共同为这类体系的快速筛选和配方设计提供了参考。

数据集构建与处理
本研究旨在预测III/V型深度共晶溶剂的三种关键性质：熔点、密度和粘度。在基于机器学习的预测建模中，构建高质量且规模足够大的数据集对于避免模型过拟合并提高其泛化能力至关重要。为此，本研究基于近年来发表的具有代表性且较为全面的文献[9]、[30]、[33]、[37]，编制了三个独立数据库，这些文献涵盖了熔点方面的相关内容。

模型性能与泛化稳定性评估
本研究对四种具有代表性的回归模型（岭回归、随机森林、XGBoost和多层感知器）在预测III/V型深度共晶溶剂的三种性质（熔点、粘度和密度）方面的性能进行了比较评估。表S5总结了每种模型的预测性能指标，图4则展示了在交叉验证集和测试集上，这三种性质的预测值与实际值的散点分布情况。

在四种候选算法中，XGBoost在所有三种性质的预测中都取得了最佳性能（测试集上的R2值分别为……）

结论
本研究旨在开发机器学习模型，用于快速预测III/V型深度共晶溶剂的熔点、粘度和密度。为此，本研究构建了三个可靠的专用数据集（分别包含2536/2968/4704条记录），并在严格的“混合排除”数据分割策略下，仅使用可直接从SMILES表示法中获得的低成本分子特征，系统比较了四种回归算法的性能。结果显示，XGBoost在预测这三种性质时均表现最佳（测试集上的R2值为……）

CRediT作者贡献声明
Fan Yang：撰写原始稿件、验证、软件应用、方法设计、研究实施、正式分析、数据整理、概念构思。Yugao Wang：软件应用、资源获取、资金筹集、数据整理。Na Zhang：软件应用。Gang Liu：数据整理。Yanxia Niu：软件应用、数据整理。Jun Shen：撰写审稿与编辑稿件、验证、监督、资源协调、项目管理、方法设计、资金筹集、数据整理、概念构思。

利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究工作的已知竞争性财务利益或个人关系。

致谢
本研究得到了中国国家重点研发计划（2022 YFC3902505）和中国国家自然科学基金（22478271）的资助。

Fan Yang|Yugao Wang|Na Zhang|Gang Liu|Yanxia Niu|Jun Shen