精神疾病中海马体积与形态学海马-皮层协方差的纵向推断

《Cortex》：Longitudinal Inference of Hippocampal Volume and Morphometric Hippocampal-Cortical Covariance in Psychosis

　　

精神分裂症及相关精神病以海马体积（hippocampal volume）和形态学海马-皮层协方差（morphometric hippocampal-cortical covariance）减少为特征。迄今为止，尚无研究推断精神病中亚区（subfield）及邻近白质（white matter）体积与连接性（connectivity）偏差的时间关系。为探索这一关系，研究人员从两项关于首次发作和多发作精神病（first- and multi-episode psychosis）的研究中，抽样了174名患者和120名非临床对照的横断面神经影像数据。研究人员将亚型与阶段推断（Subtype and Stage Inference, SuStaIn）——一种结合聚类与疾病进展建模的机器学习算法——应用于八项海马体积与形态学海马-皮层协方差（每半球的亚区和白质区域）的综合测量。随后，研究人员分别对18个体积（每半球五个亚区和四个白质区域）和18项连接性测量（基于图论的参与系数，participation coefficient）进行了深入的SuStaIn分析。部分患者和对照在体积和协方差上未显示与对照均值偏差（无增加或减少）。对于确实显示偏差的个体，研究人员从体积偏差向协方差偏差推断出数据驱动的阶段。深入的SuStaIn分析推断出三种不同的体积模式（完整体积、亚区主导、白质主导），随后是四种可能的连接性模式之一（完整连接性、白质主导、亚区主导、下托主导）。这些亚型在年龄、患者-对照比例以及数据驱动阶段与记忆之间的关联上存在显著差异。先前研究表明，海马体积和形态学协方差的改变特异性地先于精神病的认知和临床症状。尽管并非所有患者都被分配了海马体积或连接性的分期模式，但研究人员的发现可能有助于阐明一组患者中精神病异质性表现背后的不同海马模式。

**论文解读：精神疾病中海马体积与形态学协方差的纵向推断**

**研究背景与问题**

精神疾病（psychosis），尤其是精神分裂症（schizophrenia），长期以来被认为与海马体积（hippocampal volume, HV）的减少以及形态学海马-皮层协方差（morphometric hippocampal-cortical covariance）的异常密切相关。既往研究通过横断面和纵向分析，发现海马亚区（如CA1、CA4/齿状回）在疾病早期即出现体积缩减，且该缩减随病程进展扩展至整个海马。同时，海马与皮层网络之间的形态学协方差——一种反映区域间同步成熟的结构协方差指标——在首次发作精神病（first-episode psychosis, FEP）中显著降低，尤其涉及CA1及邻近白质区域（如伞、穹窿）。然而，海马体积与形态学协方差之间的时间关系尚未明确，且疾病异质性导致不同患者可能呈现不同的进展模式。现有研究多聚焦于单一指标，缺乏对两者联合进展的推断。因此，本研究旨在通过数据驱动的方法，探索海马体积与形态学协方差在精神病亚型中的潜在时序关系，并揭示其异质性基础，以期为理解精神病发病机制提供更精细的神经基础。

**研究内容与结论**

研究人员采用亚型与阶段推断（Subtype and Stage Inference, SuStaIn）算法，基于174名患者（包括65名FEP和109名多发作精神病MEP患者）和120名非临床对照的横断面神经影像数据，推断海马体积与形态学协方差的进展模式。研究发现，在存在偏差的个体中，体积偏差（增加或减少）先于协方差偏差出现，且可分为三种体积模式（亚区主导型、白质主导型、完整型）和四种连接性模式（完整型、白质主导型、亚区主导型、下托主导型）。其中，白质体积增加型亚型患者年龄更大，处于更晚的临床阶段；而亚区体积减少型亚型中，双侧CA1、CA4/齿状回及分子层早期受累，且这种体积减少与后续情景记忆下降相关。这些发现首次在亚区水平上整合了体积与协方差的进展，为Lieberman等提出的病理生理模型补充了白质通路，并揭示了精神病异质性表现的可能神经基础。论文发表在《Cortex》。

**关键技术与方法**

本研究主要采用以下关键技术方法：1）**SuStaIn算法**：一种结合聚类与疾病进展建模的机器学习方法，基于z-score偏差（1、2、3个标准差）从横断面数据推断数据驱动的疾病阶段和亚型。2）**形态学协方差计算**：通过海马亚区体积与62个皮层区域厚度（基于Desikan-Killiany-Tourville图谱）的个体间结构协方差，结合图论中的参与系数（participation coefficient）评估海马-皮层连接性。3）**样本队列来源**：数据来自两项独立研究——Study 1（65名FEP和53名对照）和Study 2（109名MEP和67名对照），均于Douglas研究中心脑成像中心收集，经蒙特利尔神经学研究所伦理委员会批准。4）**数据预处理**：使用NeuroCombat进行数据协调，回归性别、年龄及全脑体积效应。

**研究结果**

**3.1 人口学特征**：FEP患者与MEP患者及对照在年龄、全脑体积、情景记忆、社会认知、功能结局及症状评分上存在显著差异（见表1）。

**3.2 综合体积-连接性分析**：SuStaIn推断出最佳模型包含三个亚型：无偏差亚型（Subtype 0）、从右白质体积增加进展至连接性减少的亚型（Combined 1）、从右亚区体积减少进展至连接性减少的亚型（Combined 2）。Combined 2中，白质体积实际呈下降趋势，但位置方差图未建模。亚型间患者-对照比例有显著差异（p=0.048），且Combined 2中阶段与情景记忆呈负相关。

**3.3 深入体积分析**：推断出三个体积亚型：无偏差亚型（Volume 0）、亚区主导型（Volume 1，以右CA4/齿状回、分子层等早期减少为特征）、白质主导型（Volume 2，以双侧穹窿和左伞体积增加为特征）。Volume 2亚型患者年龄显著大于Volume 0和Volume 1（p=0.004, 0.007），且患者比例更高。

**3.4 深入连接性分析**：推断出四个连接性亚型：无偏差亚型（Connectivity 0）、白质主导型（Connectivity 1，以右分子层、伞等早期增加为特征）、亚区主导型（Connectivity 2，以左分子层、双侧CA1等早期减少为特征）、下托主导型（Connectivity 3，以双侧下托和乳头体早期减少为特征）。各亚型间在认知和临床变量上无显著差异。

**3.5 综合推断**：基于体积与连接性分析，研究人员推断出体积到连接性的进展模式：体积完整者可能保持连接性完整或发展为白质、亚区或下托主导的连接性模式；白质体积增加或亚区体积减少者则随后出现四种连接性模式之一。

**3.6 认知与临床关联**：在Combined Subtype 2和Volume Subtype 1中，SuStaIn阶段与情景记忆呈负相关，表明亚区体积先减少的个体在后期阶段记忆显著受损；Combined Subtype 2中还观察到阳性与阴性症状的相关性。

**讨论与结论**

**讨论部分总结**：本研究通过数据驱动模型，首次推断出海马体积偏差（增加或减少）先于形态学协方差偏差，且体积进展模式（亚区减少或白质增加）预示了后续的协方差变化模式（白质、亚区、下托主导）。这些发现部分支持Lieberman等的病理模型，即CA1早期受累，但补充了白质通路（如穹窿）的早期增加，可能反映疾病早期异常白质完整性及后期进行性萎缩。此外，体积增加（如右侧白质）可能代表皮层重组，而体积减少则与经典神经退行性观点一致。值得注意的是，部分患者和对照未显示任何偏差，提示海马指标本身不足以完全区分患者与对照，但结合Totzek等（2024）的多尺度模型，这些亚型可能为认知和临床症状的预测提供基础。例如，Combined Subtype 2中阶段与情景记忆的负相关，与Makowski等（2020）的介导模型一致，表明海马-皮层连接性下降通过记忆损害介导阴性症状。研究局限性包括：形态学协方差与体积存在统计依赖性，样本量较小导致后期阶段推断模糊，以及SuStaIn单调进展假设可能不适用于精神病（考虑到皮层重组和药物影响）。未来需在更大样本中验证，并采用非单调进展算法，以及结合多模态影像（如弥散加权MRI）构建综合框架。

**研究结论翻译**：综上所述，研究人员推断出精神病亚型中不同的海马偏差模式，同时也识别出一个在体积和协方差上均无偏差的患者亚组。研究结果有助于厘清一组个体中海马体积与形态学海马-皮层协方差之间的关系。研究推断，在存在偏差的个体中，体积偏差先于协方差偏差，且特定的体积发展模式随后跟随特定的协方差变化模式。鉴于海马体积和形态学协方差特异性地先于精神病的神经认知症状，并在本样本中开始显示出此类关联（例如SuStaIn阶段与情景记忆的关系），研究结果可能有助于阐明这两种指标之间的关系，从而为精神病异质性表现的不同海马进展模式提供贡献。未来研究应在更大样本中验证结果，并通过实施不必然假设单调疾病进展的机器学习算法，考虑神经标记的波动性质。研究人员进一步希望为跨神经影像模态表征海马偏差的研究铺平道路，最终构建精神病海马偏差的综合多模态框架。