综述：基于辐射技术的肿瘤疫苗研发：机制研究与转化应用探索

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Irradiation-based development of tumor vaccines: Mechanistic insights and translational exploration

　　摘要
基于辐射的癌症疫苗是一种极具前景的免疫治疗策略，主要包括体外辐射制备的癌症疫苗和体内辐射诱导的癌症疫苗。体外辐射制备的癌症疫苗利用经辐射灭活的肿瘤细胞所携带的全部抗原信息，通过抗原呈递细胞激活多克隆T细胞反应，从而克服肿瘤的异质性。而体内辐射诱导的癌症疫苗则通过局部辐射引发免疫原性细胞死亡，直接将肿瘤转变为一种内源性“抗原工厂”，释放肿瘤抗原和危险信号，进而引发全身性的抗肿瘤免疫反应及远隔效应。尽管这类疫苗具有巨大潜力，但最佳剂量选择、免疫抑制性的肿瘤微环境以及个性化治疗方案设计等问题依然存在。未来的临床应用有望结合免疫检查点抑制剂、细胞因子或纳米技术递送系统，进一步提升治疗效果。本文综述了辐射的作用机制、两种疫苗的抗原呈递与免疫激活原理，总结了相关临床试验的进展，并探讨了未来发展方向，旨在为新型癌症疫苗的研发与临床应用提供参考。尽管这两种疫苗在抗原来源上存在本质差异（外源性与内源性），但它们均通过抗原呈递细胞介导的适应性免疫反应发挥作用。不同平台面临着不同的转化障碍，因此需要依靠生物标志物指导患者选择，并采用符合伦理标准的联合疗法，才能实现安全且公平的临床应用。

引言
癌症是全球主要的死亡原因之一，位列三大死亡原因之列。它约占全球死亡人数的六分之一（16.8%），在非传染性疾病导致的死亡中占比达四分之一（22.8%）（Bray等人，2024年），对人类健康构成严重威胁。目前主流的临床治疗方法包括化疗、放疗、手术以及免疫疗法。其中，免疫疗法通过激活宿主免疫系统来消灭肿瘤，展现出巨大潜力。该策略包括癌症疫苗、免疫检查点抑制剂以及过继细胞疗法等多种形式，用于激活免疫系统识别并清除恶性细胞（Hu等人，2018年；Restifo等人，2012年；Sharma和Allison，2015年）。从机制上看，这些免疫疗法的效果深受细胞免疫与肿瘤细胞之间动态相互作用的影响。这种相互作用发生在肿瘤微环境中，各种免疫细胞——如肿瘤相关巨噬细胞和髓系来源的抑制细胞——要么促进抗肿瘤反应，要么引发免疫抑制（Aghapour等人，2024年）。癌症疫苗作为一种重要策略，通过激活免疫系统对抗肿瘤抗原，能够诱导肿瘤消退并维持长期缓解。2006年，首个预防性癌症疫苗——针对人乳头瘤病毒的Gardasil疫苗在美国获得批准（Illah和Olaitan，2023年），这标志着癌症疫苗首次获得监管认可。随后，在2010年，基于树突状细胞的疗法Sipuleucel-T在前列腺癌治疗中显示出疗效，进一步证明了癌症疫苗的临床潜力（Gardner等人，2012年）。由于肿瘤疫苗具有高度特异性、良好的安全性以及能够诱导持久免疫记忆的特点（Lin等人，2022年；Sell，2019年），它们被视为应对癌症治疗挑战的极具前景的治疗手段。

肿瘤疫苗通过递送外源性的肿瘤相关抗原（如新抗原或肿瘤特异性肽）来激活宿主免疫系统，从而引发强大且持久的细胞毒性T淋巴细胞反应。其作用机制分为多个步骤：首先，抗原被递送并释放到肿瘤微环境中；接着，包括树突状细胞在内的抗原呈递细胞会摄取、处理这些抗原，并通过MHC分子将其呈递给T细胞；随后，被激活的T细胞分化为细胞毒性T淋巴细胞（图1）；最后，这些抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞通过识别细胞表面的抗原-MHC复合物，诱导肿瘤细胞凋亡。此外，疫苗设计中常加入诸如Toll样受体激动剂之类的佐剂，以促进树突状细胞成熟并提升抗原呈递效率，进而增强抗肿瘤免疫反应的强度和持久性（Saxena、Mansi等人，2021年）。在实验研究中，人们已经探索了多种疫苗平台，包括基于细胞、肽、病毒载体以及核酸的形式。其中，基于细胞的肿瘤疫苗（如完整细胞或细胞裂解物）在个性化癌症治疗方面具有独特优势，因为它们能够呈现更广泛的肿瘤抗原谱，从而引发更为全面的抗肿瘤免疫反应（Liu, J.等人，2022年；Miao等人，2021年）。不过，基于细胞的疫苗也存在一个重大隐患，即完整细胞制剂中未完全灭活的细胞可能具有致瘤风险。而辐射则为这一难题提供了解决方案——它可以对肿瘤细胞产生多种生物学效应：例如，电离辐射可导致脱氧核糖核酸双链断裂，进而引发细胞死亡（Vignard等人，2013年）；同时，它还能触发免疫原性细胞死亡，进而促进抗肿瘤免疫反应。免疫原性细胞死亡的特征性损伤相关分子模式包括钙网蛋白在细胞表面的暴露，以及高迁移率族盒1蛋白和三磷酸腺苷的释放（Troitskaya等人，2022年）。值得注意的是，辐射能否有效引发这些免疫反应，与肿瘤微环境中的血管生成及免疫调节过程密切相关。例如，血管内皮生长因子信号可通过上调程序性细胞死亡配体1等检查点分子，加剧免疫抑制，这一过程涉及VEGFR2-PLCγ-钙调神经磷酸酶-NFAT信号通路。在此背景下，将辐射与抗血管生成药物相结合，有望成为突破这一障碍的有效策略（Sherafat等人，2025年）。

研发辐射诱导肿瘤疫苗的技术策略主要分为两类：体外制备癌症疫苗，以及体内诱导“体内癌症疫苗效应”。体外策略是通过手术切除患者的肿瘤组织或使用实验室培养的肿瘤细胞，这些细胞经辐射灭活后重新输回患者体内，通常还会结合使用免疫佐剂或基因工程技术。而体内策略则是通过局部放射治疗直接诱导肿瘤抗原在原位释放，从而引发全身性的抗肿瘤免疫反应，并重塑免疫抑制性的肿瘤微环境。然而，辐射疫苗的临床应用仍面临诸多挑战，包括对辐射剂量与免疫激活之间关系的理解尚不充分，以及与其他免疫治疗药物联合使用时疗效存在差异。此外，个体的遗传变异，尤其是参与药物代谢、DNA修复及免疫调控的基因中的单核苷酸多态性，也可能导致接受此类联合治疗的患者的反应差异显著，这就凸显出采用个性化医疗方法的必要性（Karimi等人，2025年）。因此，本文将系统阐述辐射疫苗研发的体外与体内策略，详细分析它们的制备方法、作用机制、优势及面临的挑战，为未来的实验研究及临床应用提供新的思路。

片段摘录
辐射可诱导新抗原的产生与抗原的释放。辐射能上调肿瘤抗原的表达并促进其释放。肿瘤抗原大致可分为肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原两类。肿瘤相关抗原来源于自身组织，在肿瘤细胞中异常或过度表达，而肿瘤特异性抗原则包括新抗原，它们由肿瘤病毒编码的序列或体细胞突变产生（Hollingsworth和Jansen，2019年）。有研究表明，8 Gy×5次剂量的X射线辐射即可达到这一效果。

体外辐射制备的癌症疫苗
体外辐射制备的癌症疫苗是通过辐射灭活肿瘤细胞而制成的。目前的灭活方法包括非电离辐射（如紫外线）和电离辐射（如X射线）（Kim等人，2024年；Li等人，2025年；Remic, T.等人，2022年；Seaver等人，2022年；Szebeni等人，2023年；Xu等人，2024年）。作为一种全细胞疫苗，体外辐射制备的癌症疫苗的优势在于能够呈现完整的肿瘤抗原表位谱。

体内辐射诱导的癌症疫苗
该策略旨在通过對患者或患肿瘤的动物进行局部辐射，将肿瘤转变为一种内源性疫苗工厂。辐射可诱导肿瘤细胞死亡并释放抗原。若再结合肿瘤内注射免疫佐剂，便可引发全身性的抗肿瘤免疫反应，从而实现体内癌症疫苗效应（Formenti和Demaria，2012年；Kim等人，2012年；Lu等人，2022年；Spina和Drake，2021年）。这种现象……

共同优势：抗原完整性
无论是体外辐射制备的癌症疫苗还是体内辐射诱导的癌症疫苗，都能通过保留广泛的抗原谱来有效应对肿瘤的异质性。作为基于肿瘤细胞的癌症疫苗，体外辐射制备的癌症疫苗能够保持抗原的完整性，包含所有肿瘤相关抗原及细胞毒性T淋巴细胞识别表位，从而针对异质性肿瘤启动免疫反应（Mao等人，2023年；Sarangi等人，2024年）。这样一来，就无需寻找最优的单个抗原，也能通过多抗原靶向来避免抗原丢失或遗漏（Keenan和Jaffee，2012年）。

同样地，结合免疫疗法可增强免疫反应
将免疫疗法与疫苗策略相结合，是应对肿瘤抗原复杂性及免疫抑制性肿瘤微环境的重要途径。常见的策略是将疫苗与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体）联合使用。这类抑制剂可通过阻断抑制性信号来激活T细胞（Sherafat等人，2025年；Topalian等人，2015年；Wei等人，2018年）。例如，在三阴性乳腺癌小鼠模型中，将体外辐射制备的癌症疫苗、PD-L1抑制剂与局部辐射相结合……

批判性观点
在本综述中，我们提出了一个统一的框架，将体外辐射制备的癌症疫苗与体内辐射诱导的癌症疫苗通过免疫原性细胞死亡、损伤相关分子释放以及cGAS-STING-IFN-I信号通路等共同机制有机整合起来。虽然以往的综述大多将放疗与癌症疫苗视为独立主题，或仅聚焦于某一特定平台（如全细胞疫苗或远隔效应本身），但我们的工作……

缩写
ADCC：抗体依赖性细胞毒性作用；ADCP：抗体依赖性细胞介导的吞噬作用；AE：远隔效应；ALT-EJ：交替末端连接；APC：抗原呈递细胞；AREG：两亲调节素；ATM：共济失调性毛细血管扩张症突变型丝氨酸/苏氨酸激酶；ATR：ATM及相关Rad3丝氨酸/苏氨酸激酶；BCG：卡介苗；BCR：B细胞受体；CAF：癌症相关成纤维细胞；CCR7：C-C趋化因子受体7型；CDC：补体依赖性细胞毒性作用；CEA：……

未引用参考文献
（Gao等人，2025年；Gao等人，2025年；Huang等人，2024年；Huang等人，2024年；Le等人，2015年；Li等人，2016年；Li等人，2016年；Liu等人，2022年；Liu等人，2022年；Remic等人，2022年；Remic等人，2022年；Remic等人，2020年；Remic等人，2020年；Saxena等人，2021年；Saxena等人，2021年；Wang等人，2023年；Wang等人，2023年；Wang等人，2018年；Wang等人，2018年）

资金支持
本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号：82272746）、甘肃省首席科学家计划（项目编号：23ZDKA011）、甘肃省顶尖人才计划（项目编号：2023-9）、中华人民共和国国家国防科技工业局（项目编号：HJSYF2024（05））、甘肃省关键研发计划（项目编号：23YFFA0010）以及兰州市科学技术局（项目编号：2024-QN-146）的共同资助。

利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢
无。

田江文，中国科学院现代物理研究所硕士研究生，主要研究方向为辐射诱导的远隔效应及通过辐射制备肿瘤疫苗。

田江文|冯向龙|余博毅|张佳豪|荆金月|金晓东
中国科学院大学，北京101408，中国