IMI通过抑制肠道中的TAS2R来针对异常的脂质代谢

《Food Chemistry》：IMI targets abnormal lipid metabolism by inhibiting intestinal TAS2Rs

　　•长期低剂量接触吡虫啉会以饮食依赖的方式引发大鼠的代谢紊乱。•吡虫啉通过调控肠道苦味受体（TAS2Rs）和脂肪味受体来扰乱脂质代谢。•吡虫啉会改变肠道微生物群的平衡状态，且与TAS2Rs的表达存在关联。•分子模拟验证了吡虫啉与TAS2Rs之间存在直接相互作用。

引言
农药在农业中具有重要作用且被广泛使用，其残留物不可避免地存在于环境和食物中。人们可能通过吸入、摄入或皮肤接触而接触到农药。饮食摄入是接触农药残留的常见途径（Zhao等人，2021）。近年来，农药的不良影响越来越引起公众对其对人类健康影响的关注，食品和人体中检测出了大量新烟碱类农药残留（Wang等人，2023）。流行病学研究表明，除了急性毒性外，低剂量农药暴露还会增加患癌症、心脏毒性、帕金森病和阿尔茨海默病、代谢性疾病、糖尿病、神经功能缺陷以及内分泌紊乱等慢性疾病的风险（Zhao等人，2024）。近期，农药对代谢紊乱，包括慢性肥胖的影响引发了公众的极大关注（Zhao等人，2024）。新烟碱类农药可能会增加体重、扰乱脂质平衡、降低葡萄糖耐受性、升高血清胰岛素水平，还会增加脂肪组织中的氧化应激及炎症标志物的表达（Chen等人，2023）。一项调查表明，中国人群的新烟碱类杀虫剂平均摄入量为710.38纳克/千克体重/天，其中吡虫啉是最常被检测到的成分（Yang等人，2020）。吡虫啉是全球使用最广泛的新烟碱类农药之一（Liang等人，2019）。最新研究显示，接触吡虫啉的动物会出现高脂血症、高胰岛素血症和肥胖现象（Liang等人，2019）。美国的一项流行病学研究指出，19岁以上成年人体内可检测到一定浓度的吡虫啉及其代谢物5-羟基吡虫啉，这与肥胖程度存在关联。此外，动物实验还表明，低剂量吡虫啉（0.06毫克/千克）会加剧雄性C57BL/6 J小鼠因高脂饮食导致的体重增加和胰岛素抵抗，这一效应可能是由钙调蛋白激酶β抑制脂肪细胞和肝脏中的AMPK磷酸化所介导的（Sun等人，2016）。然而，肠道作为重要的解毒器官，在通过吸收和代谢转化外源物质（包括吡虫啉、氯吡硫磷和乙酰甲胺磷等农药）来维持肠道稳态方面起着关键作用（Zhao等人，2021）。例如，让小鼠每天口服5毫克/千克体重的氯吡硫磷，持续90天，会破坏肠道上皮屏障并引发轻度炎症，进而导致肥胖和胰岛素抵抗。同样，吡虫啉也会扰乱内分泌系统并干扰肠道屏障功能（Wang等人，2023）。吡虫啉会显著升高血清中的甘油三酯和胆固醇水平，从而引发代谢异常。鉴于肠道可能是环境污染物（如杀菌剂、重金属、农药）吸收的主要部位，肠道健康状况通常被用来评估环境化合物的毒性（Luo等人，2021）。不过，吡虫啉是如何打破肠道平衡从而导致肥胖的机制尚不清楚，其在肠道中的作用位点也尚未明确。

味觉受体及其同源物属于G蛋白偶联受体，能够检测甜味、鲜味和苦味物质。它们最初是在舌头上被发现的，被视为用于评估口腔中食物成分的分子传感器（Liman等人，2014；Lindemann，1996）。近年来，人们越来越关注口腔外组织如胃肠道中也存在味觉受体及其功能。肠道味觉受体功能异常可能导致消化紊乱，进而造成能量、激素、基础代谢失衡，最终引发肥胖、糖尿病和胃肠道代谢疾病（Liang等人，2025）。不过，苦味受体因可作为预防或治疗代谢紊乱的潜在靶点而受到关注。这类TAS2Rs存在于功能各异的胃肠道黏膜细胞中，包括肠内分泌细胞，当这些细胞受到刺激时，会提升细胞内钙离子浓度，并释放信号分子，这些分子可调节对营养物质的消化吸收、有害物质的中和排出以及代谢调控等关键的肠道化学感觉过程（Sternini & Rozengurt，2025）。苦味感知被认为是抵御潜在有毒物质中毒的重要防御机制。同时，一些研究认为TAS2Rs的功能不仅限于生物防御，比如有研究指出它们还参与调节脂质/葡萄糖代谢，因为有研究显示TAS2Rs与肥胖和糖尿病存在关联（Kato & Oshima，2023）。虽然在绒毛细胞中已经鉴定出几种味觉信号蛋白，但它们的确切功能仍不明确，不过它们可能在肠道中介导2型免疫反应。另一项研究显示，作为味觉G蛋白偶联受体信号传导关键成分的α-味觉素缺失会导致小鼠结肠炎加重，结肠中的肿瘤坏死因子和γ干扰素水平也会上升（Feng等人，2018）。此外，TAS2R105缺乏会通过促进促炎细胞因子的释放并加剧上皮屏障损伤而使结肠炎恶化（Lan等人，2025）。最新研究表明，血浆胆固醇浓度与大鼠空肠和结肠中TAS2R108、TAS2R119、TAS2R138和TAS2R139的表达呈正相关，而血浆甘油三酯浓度则与这些TAS2R表达呈负相关。血浆中的肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β和白细胞介素-10浓度也与空肠中的TAS2R表达呈负相关，尤其是TAS2R119（Liang等人，2025；Segú等人，2024）。这些发现表明TAS2Rs在肠道健康反应中起着重要作用。尽管目前尚未确立苦味与食物毒性之间的直接关系（Glendinning，1994），但许多常见的苦味物质，如马钱子碱和尼古丁，无论在低浓度还是高浓度下都具有毒性，甚至可能致命（Liman等人，2014；Mishra等人，2015；Xue等人，2018）。不过，苦味并不必然意味着毒性，仅有约56%的有毒化合物被记录为或有预测为具有苦味，而60%的苦味化合物被确认具有毒性（Nissim等人，2017）。虽然吡虫啉的味道尚不明确，但鉴于其毒性作用，我们有理由推测它可能会与TAS2Rs发生相互作用并干扰代谢。胃肠道会接触到各种环境因素，包括食源性污染物、毒素、微生物及其产物，因此肠道中的TAS2Rs也可作为防御机制，防止有害物质进入肠道腔内。此外，人类肠道内含有众多微生物，构成了一个庞大且动态变化的生态系统。肠道微生物群会在多个方面影响宿主，包括提供营养物质、调节代谢以及控制免疫功能。另一方面，肠道微生物群的健康与平衡被打破则可能引发代谢紊乱，进而导致与肥胖相关的疾病（Liang等人，2019）。因此，所有能够打破微生物群平衡并增加肠道通透性的外源化合物都是可能引发代谢紊乱的风险因素。农药就是人们常见的一种外源化合物，据认为它们会对肥胖产生显著影响，并影响肠道微生物群。基于此，我们推测吡虫啉引发的肥胖可能是通过肠道TAS2Rs或肠道微生物群的变化来介导的。饮食结构对肥胖或代谢紊乱的发生有着巨大影响。目前有两种商业饲料被广泛用于模拟不同的饮食结构，一种含10%的脂肪，另一种含40%的脂肪。Wistar大鼠相对一致的遗传背景提升了实验结果的可重复性和可靠性，能更准确地模拟人体情况。本研究的主要目的是揭示农药影响人体的新机制，以便利用这些信息更全面地评估农药暴露带来的慢性健康风险。研究结果表明，吡虫啉会抑制肠道TAS2R基因的表达，尤其是TAS2R119，还会促进炎症因子的产生，并改变肠道微生物群的组成。此外，吡虫啉引发的代谢异常可能与味觉受体，尤其是苦味受体和脂肪味受体的相互作用有关。我们的研究表明，农药暴露与脂质代谢紊乱存在关联，进一步支持了TAS2Rs可能是吡虫啉的潜在靶点这一观点，抑制这些受体可能有助于引发代谢紊乱。

实验部分片段
化学制剂
吡虫啉（纯度99.8%）购自中国天津的浩恩生化科技有限公司。将其溶解在二甲基亚砜中，然后再用含有0.5%吐温-20的0.9%生理盐水稀释，最终二甲基亚砜的浓度为0.1%。低脂饲料（10%千卡/千克）和高脂饲料（40%千卡/千克）则由中国江苏南京的江苏协同制药生物工程有限公司制备。

动物及实验方案
动物实验已获得批准，并按照机构动物护理与使用的相关指南进行。

吡虫啉暴露对大鼠基本生理指标的影响
为了解吡虫啉对饮食脂肪引起的变化的影响，我们选择了喂食普通脂肪饮食（10%脂肪含量）或高脂肪饮食（40%脂肪含量）的雄性Wistar大鼠，并采用同时提供两种类型饮食的模式。长期接触吡虫啉会促进Wistar大鼠的体重增加（图1a）。饮食或吡虫啉本身都会对大鼠体重产生影响。在为期19周的灌胃给药期间，所有组别的体重都呈现持续上升的趋势。从第六周开始，接触吡虫啉的组别……

讨论
越来越多的证据表明，全球范围内农药的使用增加了患代谢性疾病的风险。饮食因素可能与农药产生协同作用，例如有研究显示，大鼠同时接触氯吡硫磷和高脂肪饮食会显著引发代谢紊乱和胰岛素抵抗。吡虫啉在人体中也被频繁检测到，但其作用机制目前尚不完全清楚。实际上，肠道不仅起着至关重要的作用……

结论
总之，本研究表明，长期低剂量接触吡虫啉会在大鼠身上引发不良的代谢效应，表现为体重增加、脂质代谢紊乱、炎症反应以及肠道微生物群失调。值得注意的是，吡虫啉与肠道味觉受体之间的相互作用很可能介导了这些效应，这代表了农药毒性的一个新的作用机制。我们的研究首次证明了环境化学物质能够调控味觉受体的表达……

作者贡献说明
梁家凡：撰写——初稿、可视化、方法学、研究实施、数据整理、概念构建。李益轩：撰写——审阅与编辑、验证、监督、软件应用、方法学、研究实施。徐文涛：撰写——审阅与编辑、可视化、验证、软件应用、资源获取、项目管理、方法学。赵国平：撰写——审阅与编辑、验证、方法学、研究实施、资金获取、数据整理、概念构建。王彦波：撰写

利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文所述工作的已知财务利益或个人关系。

致谢
本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号32202182）以及北京工商大学青年学者科研基金（RFYS2025）的支持。

梁家凡|李益轩|徐文涛|赵国平|王彦波