肿瘤来源的RPS19与C5AR1+炎症巨噬细胞相互作用，促使星形胶质细胞重编程并推动胶质母细胞瘤的进展

《Cell Communication and Signaling》：Tumor-derived RPS19 engages C5AR1+ inflammatory macrophages to drive astrocyte reprogramming and glioblastoma progression

　　

摘要

背景

胶质母细胞瘤（GBM）是一种无法治愈的脑肿瘤，患者生存率极低。其进展和复发在很大程度上受肿瘤细胞的浸润性生长以及肿瘤微环境（TME）成分的影响，尤其是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。为寻找控制GBM的潜在治疗靶点，我们研究了核糖体蛋白S19（RPS19）–补体5a受体1（C5AR1）轴如何重塑TAMs，进而促进炎症反应和肿瘤进展。

方法

为确定导致GBM进展的关键因素，我们从人类GBM肿瘤组织及其周围组织、健康大脑以及携带GL261基因的小鼠大脑中收集了单细胞RNA测序数据。这些数据通过公共GBM数据库进行分析和验证。同时，我们还通过临床样本、体外实验以及体内实验来阐明相关机制并确认治疗靶点。

结果

肿瘤来源的RPS19阳性且C5AR1阳性的TAMs被认为是术后GBM进展的重要因素。轨迹分析和空间转录组学研究显示，C5AR1阳性的炎症型TAM1是促肿瘤型TAMs的前体，而C5AR1的表达轨迹与炎症型TAM1相似，且多集中在坏死区域附近。在应激条件下，肿瘤释放的RPS19会选择性激活促炎性巨噬细胞和小胶质细胞，通过Akt-PU.1/SPI1轴导致IL-1β水平上升。升高的IL-1β水平会促使星形胶质细胞向A1样表型转变，从而引发神经炎症和脑水肿，同时增加星形胶质细胞产生的支持肿瘤的因子，如CCL2、TGF-β1和IL-6，进一步加速肿瘤生长。在原位GBM小鼠模型中，通过药物干预阻断RPS19-C5AR1轴可减轻TAM介导的炎症，缓解脑水肿，进而延长小鼠的生存时间。

结论

我们揭示了一种新的细胞间机制，即RPS19通过IL-1β介导的肿瘤微环境演变推动GBM进展。因此，靶向RPS19–C5AR1轴有望减轻炎症和脑水肿，从而改善GBM患者的临床预后。

背景

胶质母细胞瘤（GBM）是一种无法治愈的脑肿瘤，患者生存率极低。其进展和复发在很大程度上受肿瘤细胞的浸润性生长以及肿瘤微环境（TME）成分的影响，尤其是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。为寻找控制GBM的潜在治疗靶点，我们研究了核糖体蛋白S19（RPS19）–补体5a受体1（C5AR1）轴如何重塑TAMs，进而促进炎症反应和肿瘤进展。

方法

为确定导致GBM进展的关键因素，我们从人类GBM肿瘤组织及其周围组织、健康大脑以及携带GL261基因的小鼠大脑中收集了单细胞RNA测序数据。这些数据通过公共GBM数据库进行分析和验证。同时，我们还通过临床样本、体外实验以及体内实验来阐明相关机制并确认治疗靶点。

结果

肿瘤来源的RPS19和C5AR1⁺ TAMs被认为是术后GBM进展的重要因素。轨迹分析和空间转录组学研究显示，C5AR1⁺炎症型TAM1是促肿瘤型TAMs的前体，而C5AR1的表达轨迹与炎症型TAM1相似，且多集中在坏死区域附近。在应激条件下，肿瘤释放的RPS19会选择性激活促炎性巨噬细胞和小胶质细胞，通过Akt-PU.1/SPI1轴导致IL-1β水平上升。升高的IL-1β水平会促使星形胶质细胞向A1样表型转变，从而引发神经炎症和脑水肿，同时增加星形胶质细胞产生的支持肿瘤的因子，如CCL2、TGF-β1和IL-6，进一步加速肿瘤生长。在原位GBM小鼠模型中，通过药物干预阻断RPS19-C5AR1轴可减轻TAM介导的炎症，缓解脑水肿，进而延长小鼠的生存时间。

结论

我们揭示了一种新的细胞间机制，即RPS19通过IL-1β介导的肿瘤微环境演变推动GBM进展。因此，靶向RPS19–C5AR1轴有望减轻炎症和脑水肿，从而改善GBM患者的临床预后。