TyG生物标志物差异分析可识别出在代谢方面存在异质性、且心血管疾病和糖尿病风险不同的表型：基于英国生物库的代谢组学特征分析

《Lipids in Health and Disease》：TyG-Biomarker discordance profiling identifies metabolically heterogeneous phenotypes with divergent cardiovascular and diabetes risk: metabolomic characterization from the UK biobank

　　

摘要

背景

甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数是常用的胰岛素抵抗替代指标，但它仅能反映与代谢功能障碍相关的更广泛的心脏代谢紊乱中的很小一部分。目前尚不清楚具有相同TyG值的个体是否具有在临床意义上存在差异的多系统代谢表型。我们的目标是识别可重复的TyG生物标志物不一致性模式，并分析这些模式与常见心脏代谢疾病及新发疾病的关联。

方法

利用496,724名英国生物银行参与者的数据，我们分析了8种常规生物标志物在观测值与TyG预测值之间的差异，这些生物标志物涉及肥胖、血流动力学、肾功能、炎症和脂质代谢等方面。通过均匀流形逼近与投影（UMAP）方法对标准化残差进行降维处理，再通过两阶段图模型进行聚类。随后使用高斯混合模型确定各样本的软聚类归属概率。接着，运用逻辑回归和Cox比例风险模型，以加性对数比转换后的概率作为预测因子，分析这些不同模式与六种常见心脏代谢疾病、三类药物以及十年随访期间新发重大心血管事件和2型糖尿病的关联。此外，还使用相同的回归框架并结合Benjamini–Hochberg假发现率校正方法，对每种不一致性模式对应的血浆NMR代谢组学特征进行了分析。

结果

按性别划分，共发现了六种可重复的不一致性模式，此外还有一种基本的一致性模式。每种模式都在不同的生物学领域存在系统性偏差：高血压不一致型、肾脏功能异常型、高HDL脂蛋白异常型、肥胖异常型、促动脉粥样硬化脂质异常型以及炎症异常型。这些模式与心脏代谢疾病的结果存在不同关联。在两种性别中，肥胖异常型都是2型糖尿病新发的最强阳性预测因素。促动脉粥样硬化脂质异常型与2型糖尿病呈负相关，但在男性中与重大心血管事件新发呈正相关，而在女性中则呈现负相关。高血压异常型在多种结果上的关联方向在不同性别间存在差异。代谢组学分析进一步证实了每种模式的生物学独特性，发现了与各自临床风险关联一致的特定脂蛋白亚类、炎症糖蛋白和脂肪酸特征，且这些特征在不同性别间均保持一致。

结论

具有相同TyG水平的个体实际上具有高度异质性的多系统代谢表型，其心脏代谢风险也各不相同。TyG生物标志物不一致性分析为代谢风险分层提供了补充框架，能够捕捉到仅靠TyG水平无法体现的具有临床意义的异质性，而独立的代谢组学特征则进一步证明了每种模式的生物学独特性。

图形摘要

背景

甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数是常用的胰岛素抵抗替代指标，但它仅能反映与代谢功能障碍相关的更广泛的心脏代谢紊乱中的很小一部分。目前尚不清楚具有相同TyG值的个体是否具有在临床意义上存在差异的多系统代谢表型。我们的目标是识别可重复的TyG生物标志物不一致性模式，并分析这些模式与常见心脏代谢疾病及新发疾病的关联。

方法

利用496,724名英国生物银行参与者的数据，我们分析了8种常规生物标志物在观测值与TyG预测值之间的差异，这些生物标志物涉及肥胖、血流动力学、肾功能、炎症和脂质代谢等方面。通过均匀流形逼近与投影（UMAP）方法对标准化残差进行降维处理，再通过两阶段图模型进行聚类。随后使用高斯混合模型确定各样本的软聚类归属概率。接着，运用逻辑回归和Cox比例风险模型，以加性对数比转换后的概率作为预测因子，分析这些不同模式与六种常见心脏代谢疾病、三类药物以及十年随访期间新发重大心血管事件和2型糖尿病的关联。此外，还使用相同的回归框架并结合Benjamini–Hochberg假发现率校正方法，对每种不一致性模式对应的血浆NMR代谢组学特征进行了分析。

结果

按性别划分，共发现了六种可重复的不一致性模式，此外还有一种基本的一致性模式。每种模式都在不同的生物学领域存在系统性偏差：高血压不一致型、肾脏功能异常型、高HDL脂蛋白异常型、肥胖异常型、促动脉粥样硬化脂质异常型以及炎症异常型。这些模式与心脏代谢疾病的结果存在不同关联。在两种性别中，肥胖异常型都是2型糖尿病新发的最强阳性预测因素。促动脉粥样硬化脂质异常型与2型糖尿病呈负相关，但在男性中与重大心血管事件新发呈正相关，而在女性中则呈现负相关。高血压异常型在多种结果上的关联方向在不同性别间存在差异。代谢组学分析进一步证实了每种模式的生物学独特性，发现了与各自临床风险关联一致的特定脂蛋白亚类、炎症糖蛋白和脂肪酸特征，且这些特征在不同性别间均保持一致。

结论

具有相同TyG水平的个体实际上具有高度异质性的多系统代谢表型，其心脏代谢风险也各不相同。TyG生物标志物不一致性分析为代谢风险分层提供了补充框架，能够捕捉到仅靠TyG水平无法体现的具有临床意义的异质性，而独立的代谢组学特征则进一步证明了每种模式的生物学独特性。

图形摘要