语义流畅性预测记忆门诊患者的生存率

《Alzheimer's Research & Therapy》：Semantic fluency predicts survival of memory clinic patients

　　

背景：语义流畅性（semantic fluency）通常用于评估疑似因神经退行性疾病导致认知损害的个体诊断工作。语义流畅性对临床阿尔茨海默病（AD）和健康老年个体的生存具有预测价值，但尚不清楚这是否也适用于生物标志物确认的AD和非AD记忆门诊患者。与淀粉样蛋白病理和神经变性影像生物标志物的潜在关联及其附加价值尚待探索。方法：研究人员从临床注册中心纳入患者，这些患者在记忆门诊接受了阿尔茨海默病注册联盟神经心理学评估量表（CERAD-NAB）的评估，且其生存状态可在2024年7月获取。研究人员使用年龄调整的单预测因子Cox比例风险模型，检验了首次评估时和随时间变化的语义流畅性表现（以及作为比较的其他CERAD-NAB子测试得分）与死亡风险的关联。淀粉样蛋白状态（临床PET判读为阳性 vs 阴性）和整体认知损害（简易精神状态检查，MMSE）被纳入作为协变量。此外，研究人员探索了语义流畅性表现与区域皮层葡萄糖代谢（氟代脱氧葡萄糖PET，FDG PET）和整体淀粉样蛋白负荷（centiloid单位；匹兹堡化合物B PET，PiB PET）之间的关联。最后，评估了整体淀粉样蛋白负荷和葡萄糖代谢与语义流畅性表现相比或联合的预测价值。结果：纳入了583名患者（年龄68.9±8.7岁，45%为女性）。280名患者（48%）已死亡，303名患者（52%）在中位随访8.0年[95%置信区间，C.I. 7.7—8.4]后仍存活。更好的语义流畅性（基于常模数据的年龄、性别和教育调整Z评分）与更低的死亡风险显著相关（风险比，HR=0.71 [0.63 – 0.80]，Bonferroni校正p<0.001）。其预测价值高于所有其他CERAD-NAB子测试得分（例如，记忆、视空间能力）。在控制淀粉样蛋白状态和整体认知损害后，语义流畅性仍是一个显著预测因子（HR=0.75 [0.61 – 0.91]，p=0.0035）。在拥有多次评估的患者中（N=163），语义流畅性的纵向变化（来自线性混合效应模型）也是一个显著预测因子（HR=0.66 [0.53—0.83]，p<0.001）。在218/583名接受过淀粉样蛋白和FDG PET的患者中，较差的语义流畅性与左侧颞下回、颞中回、背外侧额叶和后顶叶皮层区域的FDG摄取降低相关（Bonferroni校正p<0.05），但与淀粉样蛋白负荷无关。左侧额下回（IFG，岛盖部）的FDG摄取本身是生存的预测因子（HR=0.68 [0.55 – 0.84]，Bonferroni校正p<0.05），但程度低于语义流畅性（以及MMSE、命名和图形描绘）。纳入右侧前扣带皮层的FDG摄取进一步提高了语义流畅性的预测准确性（Bonferroni校正p=0.078）。整体淀粉样蛋白负荷与生存无关。结论：语义流畅性可以独立于淀粉样蛋白状态和整体认知损害预测记忆门诊患者的生存。前部皮层葡萄糖代谢本身是生存的显著预测因子，并略微改善了语义流畅性的预测。

**论文解读：语义流畅性预测记忆门诊患者生存率**

**研究背景与问题**

在记忆门诊，对患者尤其是阿尔茨海默病（AD）患者的诊断在过去几十年中因生物标志物的发展而显著改善。然而，定义疾病的影像或液体生物标志物（如PET或脑脊液）并未广泛普及，即使在专业机构，仅凭临床诊断也常不准确。当需要对患者和家属进行预后咨询，例如预估生存期时，通常基于临床假设的诊断。神经心理学评估是痴呆诊断标准中的推荐项，并已成为记忆门诊辅助诊断的标准流程。神经心理学测验得分反映了（区域性）脑健康状况和疾病严重程度，因此可能比粗略的诊断分类更直接地推断生存期或死亡风险。常用的测试组合是阿尔茨海默病注册联盟神经心理学评估量表（CERAD-NAB），其中包含记忆和语义流畅性测试。有趣的是，一项先前研究表明，语义流畅性可预测临床诊断AD患者的生存。然而，由于缺乏对临床AD诊断的生物标志物确认，该患者样本中是否包含非AD神经退行性疾病（如边缘系统为主的年龄相关TDP-43脑病（LATE）或额颞叶变性（FTLD））患者尚不清楚。特别是FTLD患者的存在可能同时影响生存结局和语义流畅性评估。近期一项研究也证明，语义流畅性可预测健康老年个体的生存。这些研究均指出，在涵盖广泛认知领域的多项测试中，语义流畅性（单独或与语音流畅性联合）是生存的最佳预测因子。语义流畅性受损可能反映了支持语义检索和搜索执行过程的额颞叶网络中断，这可能导致如冒险行为、药物依从性差或冷漠、自理活动减少等行为极端，最终通过长期不动或卧床对肌肉骨骼和心血管健康产生不利影响，增加死亡风险。鉴于其临床重要性，研究人员探索了语义流畅性表现是否对记忆门诊患者的生存具有预测价值，尤其是是否独立于淀粉样蛋白状态（通过淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）评估）和整体认知损害。此外，研究人员还探索了语义流畅性与已建立的AD影像生物标志物（即淀粉样蛋白PET和脑葡萄糖代谢）的关联及其可能的附加价值。

**主要技术方法**

研究人员从德国弗莱堡大学三级转诊中心的临床注册中心回顾性识别患者，纳入标准为：（1）在记忆门诊接受了CERAD-NAB评估；（2）可在2024年7月从州居民登记处获取生存状态。共有583名患者纳入分析，其中218名患者额外接受了淀粉样蛋白PET和¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖（FDG）PET。主要技术方法包括：1）使用年龄调整的单预测因子和多变量Cox比例风险模型，评估语义流畅性（及其他CERAD-NAB子测试得分）对死亡风险的预测价值，并计算风险比（HR）和Wald z统计量；2）通过线性混合效应模型，在有多次评估的患者中计算语义流畅性的纵向变化，并评估其对生存的预测价值；3）在PET亚组中，使用Pearson相关分析探索语义流畅性与区域标准化FDG摄取和整体淀粉样蛋白负荷（centiloid单位）的关联；4）通过似然比检验，评估在语义流畅性加年龄的基准模型中加入FDG摄取或整体淀粉样蛋白负荷是否能提高预测准确性。

**研究结果**

**分析认知变量**
通过一系列年龄调整的单预测因子Cox比例风险模型发现，语义流畅性是生存的最佳预测因子（HR=0.71 [0.63—0.80]，Bonferroni校正p<0.001）。语义流畅性每降低一个单位（年龄、性别和教育调整Z评分），死亡风险增加40%。其绝对Wald z统计量（5.8）在所有十一个测试中最高。其他有显著预测价值的子测试得分包括MMSE、命名、图形描绘、词语列表学习和图形回忆。包含语义流畅性和年龄的模型预测价值显著高于仅包含年龄的模型（卡方值=34.6，df=1，未校正p<0.001）。经多变量Cox比例风险模型和弹性网络Cox回归验证，语义流畅性在控制其他认知变量后仍保留了显著的预测贡献。

**独立于淀粉样蛋白状态和整体认知损害的预测价值**
在控制MMSE或淀粉样蛋白状态后，语义流畅性仍是死亡风险的显著预测因子（HR分别为0.75 [0.66—0.85]和0.70 [0.58—0.84]，均未校正p<0.001）。

**语义流畅性的纵向变化**
在163名有多次评估的患者中，语义流畅性的纵向变化（线性混合效应模型得出）显著预测生存。较小的下降幅度具有保护作用（HR=0.66 [0.53—0.83]，p<0.001）。在CERAD-NAB其他子测试中，仅MMSE的纵向变化也具有显著预测价值。

**PET亚组分析中的关联**
在218名有PET数据的患者中，较差的语义流畅性与左侧颞下回、颞中回、背外侧额叶和后顶叶皮层区域的标准化FDG摄取降低相关（Pearson r 0.35至0.24，Bonferroni校正p<0.05），但与淀粉样蛋白负荷无关。

**预测价值比较**
在PET亚组中，语义流畅性、MMSE、命名、图形描绘以及左侧额下回（IFG）岛盖部的FDG摄取是生存的显著预测因子（Bonferroni校正p<0.05）。而整体淀粉样蛋白负荷（centiloid单位）与死亡风险无关。将右侧前扣带皮层（ACC）的FDG摄取纳入语义流畅性加年龄的基准模型，可提高预测准确性（Bonferroni校正p=0.078）。

**总结与结论**

**讨论总结**
主要发现表明，语义流畅性表现可显著预测记忆门诊患者的生存，且是CERAD-NAB子测试中的最佳预测因子。该预测独立于淀粉样蛋白状态和整体认知损害。纵向数据证实，语义流畅性的下降与死亡风险增加高度相关。在PET亚组中，更差的语义流畅性与左半球颞叶、额叶和顶叶的葡萄糖代谢降低相关，但与淀粉样蛋白负荷无关。前部皮层葡萄糖代谢本身是生存的显著预测因子，并略微提高了语义流畅性的预测准确性。这些发现显著扩展了先前研究，首次证明语义流畅性对记忆门诊患者生存的预测独立于其淀粉样蛋白状态。语义流畅性可能比传统的MMSE更能反映疾病严重程度，且其测试极其快速简单。语义流畅性被认为依赖于语义记忆检索和执行功能，而执行功能与额叶皮层相关。执行功能障碍可能导致依赖风险增加、并发症风险升高，以及通过冷漠、社交退缩和活动减少对肌肉骨骼和心血管系统产生不利影响，从而增加死亡风险。此外，生活方式因素和合并症也可能影响生存，但本研究未发现关联。整体淀粉样蛋白负荷无预测价值，可能是因为在淀粉样蛋白阳性患者中负荷已达到平台期，而阴性患者存在地板效应，且阴性组异质性高。AD典型后部低代谢的FDG PET汇总指标也无预测价值。研究存在回顾性设计、数据缺失、样本量限制及一般izability未知等局限性，但类似发现可能提示其可推广到老年人群。

**结论翻译**
语义流畅性可以独立于淀粉样蛋白状态和整体认知损害预测记忆门诊患者的生存。前部皮层葡萄糖代谢本身是生存的显著预测因子，并略微改善了语义流畅性的预测。