以单核分辨率绘制去性腺肥胖雌雄小鼠体内雌二醇的肝脏调控图谱

《Biology of Sex Differences》：Mapping the hepatic regulatory landscape of estradiol in gonadectomized obese female and male mice at single-nucleus resolution

　　

摘要

背景

肥胖是一种常见的系统性代谢疾病，不仅会影响各种脂肪组织，还会影响肝脏。脂肪在肝脏中的积累会导致与代谢功能障碍相关的脂肪肝、血脂异常以及胰岛素抵抗。虽然已知雌二醇（E2）对女性的葡萄糖和脂质代谢具有保护作用，但E2对不同肝细胞类型的影响在两性之间是否一致，还是因肥胖而呈现性别差异，目前尚不明确。

方法

我们对经饮食诱导肥胖且已切除性腺的雄性（XY）和雌性（XX）小鼠的肝脏组织进行了单核RNA测序，以评估长期E2处理所带来的性别一致性和差异性效应。研究还包括差异基因表达分析、通路分析、细胞内及细胞间调控网络建模，以及与人类代谢疾病/特征的关联分析。

结果

在男性和女性中，E2引发的肝细胞亚型间的转录效应在很大程度上具有一致性，同时也存在性别特异性的变化。在中心周肝细胞中，E2会一致地降低与胰岛素抵抗、FOXO信号通路以及脂质生物合成相关的基因表达；而在门管周肝细胞中，E2处理则会增强胆固醇外排相关基因的表达，并抑制氧化应激反应相关基因的表达。雄性小鼠特有的E2效应还包括进一步抑制中心周肝细胞中的脂质和能量代谢途径以及门管周肝细胞中的氧化磷酸化作用；而雌性小鼠则表现出对葡萄糖和脂质利用途径的独特调控。网络分析显示，两性肝细胞亚型中响应E2的基因都含有与雌激素受体信号传导以及脂质感知和代谢相关的转录因子，同时还存在性别特异性的调节因子。受E2影响的细胞间信号传导在雄性小鼠的各肝细胞亚型中比雌性小鼠有更多变化。最后，尽管两性肝细胞亚型中响应E2的基因都与人类血脂状况及冠状动脉疾病相关的遗传信号有关，但我们也发现了性别特异性的关联，例如雄性小鼠肝细胞中E2下调的基因与男性体重指数的关联。

结论

我们的研究结果表明，长期给予E2会通过共有机制和性别特异性机制改变不同肝细胞类型中的基因调控程序，这强调了在制定肥胖及相关肝脏代谢功能障碍的治疗策略时，需考虑由性染色体决定的E2反应差异。