在促炎环境下，LRRK2 G2019S变异体与帕金森病患者髓系细胞中的转录变化相关

《Journal of Neuroinflammation》：LRRK2 G2019S variant is associated with transcriptional changes in Parkinson’s disease human myeloid cells under proinflammatory environment

　　

摘要

亮氨酸重复激酶2（LRRK2）基因中的G2019S突变是帕金森病（PD）发病的重要风险因素。尽管LRRK2在多种细胞类型中都有表达，但在先天免疫系统的细胞中含量尤为丰富。鉴于中枢和外周免疫细胞在帕金森病发展中的作用，我们研究了G2019S突变对小胶质细胞和单核细胞转录组及功能的影响。我们在未经过处理的培养条件下，以及暴露于促炎因子IFNγ和LPS之后，对同源人类诱导小胶质细胞（iMGLs）以及携带G2019S突变的患者来源单核细胞进行了大规模转录组分析。研究结果表明，G2019S突变对这些髓系细胞的转录组产生了深远影响，并导致了iMGLs功能上的差异。在未处理以及经LPS/IFNγ刺激的iMGLs中，G2019S突变使得脂质代谢和吞噬溶酶体通路相关基因的表达上升，同时这些细胞的吞噬髓鞘碎片的能力也有所增强。我们还发现细胞周期相关基因存在调控紊乱，E2F4调控子群的表达下降。对携带G2019S突变的人类来源单核细胞的转录组分析也证实了与脂质代谢相关的基因发生了改变。总体而言，这些研究结果揭示了在促炎环境下G2019S突变对髓系细胞转录组调控紊乱的影响。