早发性结直肠癌的肠道微生物与代谢生物标志物

《Microbiome》：Gut microbial and metabolic biomarkers for early-onset colorectal cancer

　　

摘要

背景

早发性结直肠癌是一种日益严重的全球健康问题，其病因尚不完全清楚。虽然肠道微生物群和代谢物与结直肠癌的发生有关，但与早发性结直肠癌相关的特征仍缺乏详细研究。本研究首次在日本人群中开展大规模多组学分析，以揭示早发性结直肠癌的肠道微生物及代谢特征，并在中国独立人群中进行了验证。

结果

我们共纳入510名参与者（早发性结直肠癌患者120名，晚发性结直肠癌患者282名，年轻健康对照组59名，老年健康对照组49名）；经过年龄和性别匹配后，共有324份样本通过宏基因组学、代谢组学和定量聚合酶链反应技术进行分析。有14种微生物在早发性结直肠癌患者和晚发性结直肠癌患者中均存在，且相较于年龄匹配的健康对照组更为丰富，其中7种在日中两组人群中均被检测到。除此之外，还有34种和21种微生物分别仅在早发性结直肠癌患者和晚发性结直肠癌患者中富集。在早发性结直肠癌特有的毒力因子中，产肠毒素的脆弱拟杆菌的bft基因、核梭杆菌的fadA基因以及bai操纵子基因在早发性结直肠癌患者中较为丰富，其中fadA基因和bai操纵子在两组人群中都得到了验证，而0期患者体内脱氧胆酸的富集则为这一发现提供了初步的代谢组学支持。针对clbP基因的定量聚合酶链反应分析显示，产大肠杆菌素的埃希氏菌在早发性结直肠癌患者中更为丰富，尽管随着年龄增长该菌在人群中的携带率也会上升。代谢组学分析发现，犬尿氨酸水平升高以及维生素B相关代谢物（吡哆醇、核黄素和烟酰胺）水平下降是早发性结直肠癌的特有特征；而晚发性结直肠癌患者则表现出肉碱、琥珀酸和精胺水平升高，同时丁酸水平相对降低。根据肠路径分析，胆碱降解途径在早发性结直肠癌患者中尤为活跃。基于微生物种的随机森林分类器能够有效区分早发性结直肠癌患者与正常人（AUPRC=0.828；标准差=0.013；95%置信区间为0.739–0.909），并且在独立人群中也能保持较好的识别效果（AUPRC=0.817；95%置信区间为0.717–0.894），其性能显著优于跨群体研究中的功能基因谱分析。在日本人群中，加入代谢组学分析后，分类的准确性略有提升。

结论

这些研究结果揭示了在不同年龄组和人群中都存在的结直肠癌相关微生物群核心，同时发现了早发性结直肠癌特有的特征，包括毒力相关基因的富集、产大肠杆菌素的埃希氏菌、次级胆汁酸合成基因以及胆碱降解能力，此外还有犬尿氨酸水平升高和维生素B相关代谢物水平下降等独特的代谢紊乱。基于微生物种的分类器在不同年龄组和人群中都能良好应用，而代谢组学分析则为分类提供了额外的辅助价值。目前所有研究结果均为横断面数据，需要进一步开展纵向研究来确定这些特征的时空变化规律，并评估其作为早发性结直肠癌无创生物标志物的临床应用价值。

视频摘要