GALNT6-糖基化的LRG1通过激活CCR1/PI3K/AKT通路，介导M2巨噬细胞与胰腺癌细胞之间的相互作用

《Molecular and Cellular Biochemistry》：GALNT6-glycosylated LRG1 mediates the interaction between M2 macrophages and pancreatic cancer cells by activating CCR1/PI3K/AKT axis

　　

摘要

胰腺癌是一种恶性肿瘤，其在早期往往没有明显症状，从而导致诊断不及时且预后较差。因此，开发胰腺癌的分子标记对于提高早期诊断率、优化治疗策略以及改善患者预后至关重要。在本研究中，从患者身上采集了胰腺癌组织及其相邻的正常非癌组织。在体外分析中，使用了胰腺癌细胞系BxPC-3和SW1990，同时从THP-1细胞中诱导出了M2型巨噬细胞。通过实时定量PCR和西方印迹法检测了mRNA和蛋白质层面的基因表达情况，使用细胞计数Kit-8试剂盒评估细胞活性，通过流式细胞术测定细胞凋亡率及M2型巨噬细胞的生物标志物，还利用Transwell实验和伤口愈合实验来检测细胞的迁移能力和侵袭性。此外，还通过共免疫沉淀试验研究了富含亮氨酸的α-2糖蛋白1、趋化因子受体1与GALNT6之间的相互作用关系。与正常组织相比，胰腺癌组织中的LRG1表达水平更高。与M2型巨噬细胞共培养会增强胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性、促进细胞迁移及侵袭能力。在胰腺癌细胞中过度表达LRG1会进一步强化M2型巨噬细胞所导致的耐药性、细胞迁移及侵袭效应，而敲低LRG1则会产生相反效果。LRG1与CCR1相互作用，可增强PI3K/AKT信号通路活性，进而影响细胞的耐药性、迁移能力以及侵袭性。另外，研究还证实GALNT6是LRG1的上游调控因子，它能够对LRG1进行糖基化处理，提高其稳定性。 rescue实验表明，GALNT6通过调控LRG1来提升胰腺癌细胞的耐药性、迁移能力及侵袭能力。在异种移植模型中也验证了LRG1在胰腺癌细胞与M2型巨噬细胞相互作用中的作用。这些研究结果说明，GALNT6对LRG1的糖基化处理可通过激活CCR1来介导M2型巨噬细胞与胰腺癌细胞之间的相互作用。这项研究有望为胰腺癌的治疗提供有价值的治疗靶点。