葫芦素I通过NF-κB/TNFR1/caspase-8/caspase-3/GSDME通路诱导焦亡反应，用于宫颈癌治疗

《Cellular Oncology》：Cucurbitacin I induces pyroptosis via NF-κB/TNFR1/caspase-8/caspase-3/GSDME axis for cervical cancer treatment

　　

摘要

目的

宫颈癌仍然是一个重大的治疗难题，属于女性生殖系统恶性肿瘤中导致发病率和死亡率较高的疾病之一。天然化合物葫芦巴素I（CuI）具有广谱的抗肿瘤活性，但其在宫颈癌中的作用机制至今尚不清楚。本研究旨在探讨CuI在宫颈癌中的抗肿瘤效果，并阐明其背后的作用机制。

方法

为确认CuI能诱导肿瘤细胞发生焦亡，研究采用了基因下调/敲低以及选择性抑制等方法，全面分析细胞的形态学特征、GSDM蛋白的切割情况以及TNF-半胱天冬酶信号通路的激活状态。此外，还通过药物协同实验研究了CuI与顺铂联合使用的协同效应。最后，建立了小鼠皮下移植模型，以评估该药物治疗的肿瘤抑制作用及免疫调节效果。

结果

CuI能有效降低宫颈癌细胞的存活率。从机制上来看，CuI会诱导宫颈癌细胞发生焦亡，这一现象可从细胞的特殊形态特征以及GSDM蛋白的切割中得到证实。这种切割是由TNFR1下游的半胱天冬酶-8/3活性增强所驱动的。同时，CuI还能激活NF-κB通路，进而增加TNF-α的分泌，最终触发TNFR1-半胱天冬酶-8级联反应。另外，当CuI与顺铂联合使用时，可进一步增强焦亡效应，从而激活抗肿瘤免疫反应，提升体内肿瘤的抑制效果。

结论

CuI能够诱导依赖于NF-κB/TNFR1/半胱天冬酶-8/半胱天冬酶-3/GSDM的焦亡反应，还能增强宫颈癌细胞对顺铂治疗的敏感性，进而激活抗肿瘤免疫反应，有助于体内肿瘤的抑制。