疾病发生前的衰弱：无慢性疾病中年人群的死亡及慢性病风险

《GeroScience》：Frailty before disease onset: risk of mortality and chronic conditions in disease-free middle-aged adults

　　

摘要
衰弱（Frailty），定义为多系统生理功能衰退及对应激源脆弱性增高，通常与衰老和慢性病相关。然而，其在表观健康个体中的相关性仍知之甚少。在该人群中识别衰弱有助于指导一级预防，因为这些个体通常游离于医疗体系之外。研究人员（We）调查了基线无慢性病的中年成年人中，衰弱与新发慢性病以及死亡风险之间的关联。利用英国生物银行（UK Biobank）数据，研究人员纳入了183,783名无慢性病的参与者（53.6%为女性；中位年龄54岁）。衰弱通过Fried衰弱表型（Fried frailty phenotype）进行评估。采用Cox回归和多状态模型（multi-state models），并调整社会人口学和生活方式因素，分析其与全因及特定原因死亡、以及总体和各器官系统特异性新发慢性病的关联。在基线时，1.4%的参与者为衰弱，34.7%为衰弱前期（prefrail）。在中位13.8年的随访期内，衰弱个体的死亡率为9.1%，而健壮个体为4.1%；60.5%的衰弱个体和48.2%的健壮个体至少发展出一种慢性病。衰弱与更高的全因死亡风险（HR 1.92, 95% CI 1.68–2.20）和新发慢性病风险（HR 1.34, 95% CI 1.27–1.41）相关，并且与疾病发生后的死亡风险增加也相关。在排除随访前10年内发生的事件后，这些关联仍然存在，并且在包括循环系统疾病在内的多个疾病类别中均有观察到，且独立于关键生物风险标志物。衰弱前期也观察到类似模式。衰弱能够识别出一组看似健康、但长期死亡和慢性病风险增加的中年成年人亚群，提示其作为早期、可干预的预防策略标志物的潜力。

**论文解读：疾病发生前的衰弱——无慢性疾病中年人群的死亡及慢性病风险**

**研究背景与研究问题**

衰弱（Frailty）传统上被视为一种与衰老和慢性疾病密切相关的临床综合征。目前的筛查策略主要针对老年人和已患病人群，其隐含假设是衰弱源于疾病负担或高龄。然而，越来越多的证据表明，衰弱可能发生在生命更早阶段，包括中年时期，甚至可能出现在没有任何确诊慢性疾病的个体中。尽管如此，现有研究大多在慢性病高发人群中考察衰弱，这使得难以区分衰弱究竟是独立预示着未来风险，还是仅仅反映了已有的疾病负担。因此，在无确诊慢性病的个体中识别衰弱的临床意义仍不明确。这一区分至关重要：因为无已知慢性病的个体较少接触常规医疗，通常不在当前预防策略的目标范围内。如果衰弱能识别出这一群体中的高风险个体，将可能为多病共存（multimorbidity）和不可逆功能衰退发生前的一级预防提供窗口期。目前，尚无大规模前瞻性研究专门探讨衰弱在基线无慢性病的中年成年人中预测死亡和新发慢性病的作用。填补这一空白对于理解衰弱评估在已患病人群之外的风险分层价值，以及确定整个生命历程中衰弱筛查的最佳时机至关重要。

**研究目的与结论**

本研究利用英国生物银行（UK Biobank）的大规模人群队列数据，排除了基线时已知患有慢性病的个体，旨在考察衰弱状态与（1）长期全因和特定原因死亡风险，以及（2）总体及多器官系统新发慢性病发生率之间的关联。研究结论表明，衰弱和衰弱前期（prefrailty）与更高的全因及特定原因死亡风险，以及广泛慢性病的发展风险持续相关。这些关联在排除随访前十年内发生的事件后仍然存在，提示衰弱反映的是长期脆弱性而非未确诊疾病的短期效应。总之，研究结果表明，衰弱不仅仅是慢性病的伴随或结果，它可能先于疾病发生，并在临床表现之前就识别出高风险个体，从而挑战了衰弱主要局限于老年或已患病人群的普遍观点。该研究发表在《GeroScience》。

**主要技术方法**

本研究主要采用以下关键技术方法：首先，基于Fried衰弱表型（Fried frailty phenotype）对参与者进行衰弱状态分类，该表型包含五个二元指标（低握力、体重减轻、步速缓慢、疲惫感和低体力活动），得分≥3为衰弱，1-2分为衰弱前期，0分为健壮。其次，使用Cox比例风险回归模型估计衰弱状态与死亡（全因和特定原因）及新发慢性病（总体和按ICD-10章节分类）的关联。第三，应用多状态模型（multi-state model）分析衰弱状态与从健康状态到首次慢性病发生、再到特定原因死亡，以及从健康状态直接死亡等不同状态转换之间的关联。第四，为排除反向因果或基线未诊断疾病的潜在影响，采用了不同时间长度（1、3、5、10年）的洗脱期（washout periods）进行敏感性分析。数据来源为英国生物银行（UK Biobank），这是一个大型人口为基础的队列，在2006-2010年间招募了超过50万名40-69岁的参与者。本研究排除了基线时患有38种慢性病（基于电子健康记录确定）的参与者，最终纳入183,783名个体进行分析。

**研究结果**

**1. 研究人群**
在183,783名基线无已知慢性病的参与者中（53.6%为女性；中位年龄54.0岁），1.4%被归类为衰弱，34.7%为衰弱前期。与健壮个体相比，衰弱个体中女性、当前吸烟者比例更高，教育年限更少，体重指数（BMI）更高。衰弱前期个体则表现出介于两者之间的数值。

**2. 衰弱状态与死亡及新发慢性病的关联**
通过Cox回归分析，调整社会人口学和生活方式因素后，衰弱与全因死亡风险增加92%（HR 1.92）相关，衰弱前期与风险增加17%相关。对于任何新发慢性病，衰弱组的风险增加34%（HR 1.34），衰弱前期组增加9%。在按ICD-10章节分类的疾病中，除了癌症外，衰弱前期和衰弱个体在所有章节的慢性病风险均显著增高，其中精神和行为障碍以及呼吸系统疾病的风险最高。

**3. 洗脱期分析**
在排除基线后1、3、5或10年内发生的相关事件后，进行Cox回归分析。结果显示，在排除长达5年的事件后，效应估计值基本保持不变。在分析10年后发生的事件时，某些慢性病章节的效应量略有减弱，而衰弱与癌症新发之间的关联变得不再具有统计学显著性。

**4. 多状态模型分析**
多状态模型分析显示，与健壮组相比，衰弱个体向任何新发慢性病状态转换的风险更高（HR 1.34），并且在慢性病发生后的死亡风险也更高（HR范围取决于死亡原因：1.24至2.02）。更重要的是，在未发生慢性病而直接死亡的状态转换中，衰弱个体的风险也显著更高（HR 2.62）。衰弱前期个体也观察到类似但程度较小的关联。

**5. 心血管疾病风险因素调整**
在164,280名有心血管风险因素数据的亚组中，进一步调整低密度脂蛋白胆固醇（LDLc）、糖化血红蛋白A1c（HbA1c）、收缩压（BP）和高敏C反应蛋白（hsCRP）后，衰弱与循环系统疾病新发风险的关联并未实质性改变，表明此关联独立于这些已知的生物风险标志物。

**6. 性别和年龄的效应修饰**
未发现性别或年龄对主要关联有明确的效应修饰作用，但存在一些差异。例如，在女性和较年长者中，衰弱与神经系统疾病风险的关联更强；而在男性和较年长者中，衰弱与精神行为障碍风险的关联更强。

**总结与讨论**

本研究是首个在基线无已知慢性病的大规模中年成年人队列中，进行长时间随访，综合考察衰弱状态与多种不良健康结局关联的分析。研究发现，即使在无慢性病的中年个体中，衰弱也是一个强大的长期死亡和多种新发疾病脆弱性标志物。这些结果凸显了在生命更早期识别衰弱的潜在价值，并提出了一个关键问题：当前主要针对老年或临床人群的筛查策略是否应重新考虑，纳入预防导向的视角。

**研究结论部分翻译：**
研究结果表明，即使在无确诊慢性病的中年个体中，衰弱也是长期死亡脆弱性和广泛新发疾病的一个强有力的标志物。这些结果凸显了在生命更早期识别衰弱的潜在价值，并提出了一个问题：当前主要关注老年或临床人群的筛查策略是否应被重新考虑，以纳入预防导向的视角。