《Discover Neuroscience》：Wearable neural biosensors for early detection of neurodegenerative diseases
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神经退行性疾病涵盖阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）、帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）及肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），因人口老龄化加剧及缺乏有效早
神经退行性疾病涵盖阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）、帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）及肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），因人口老龄化加剧及缺乏有效早期诊断手段，已成为全球日益严峻的健康负担。传统诊断方法依赖临床评估与神经影像学，但往往仅在神经元损伤发生后才能检出神经病理学改变，错失干预窗口。可穿戴神经生物传感器作为一种新兴技术，可在真实世界场景中实现对神经生理、神经肌肉及生化生物标志物的连续、非侵入性监测。本系统性综述系统梳理了可穿戴生物传感器设计的最新进展，重点探讨了石墨烯（Graphene）、碳纳米管（Carbon Nanotubes, CNTs）、MXenes及水凝胶等功能纳米材料的应用，分析了电化学、光学等信号检测模式，并阐述了其与无线通信系统及人工智能（Artificial Intelligence, AI）算法集成的技术路径，以实现临床可用信息的提取。研究人员进一步聚焦于AD、PD及ALS等关键神经退行性疾病中的应用场景，结合疾病特异性生物标志物与电生理、运动学信号开展综合分析。同时，研究从转化视角批判性审视了生物相容性、生物流体中长期稳定性、数据隐私保护、多模态信号融合、临床前验证、临床试验、监管体系及伦理关切等核心挑战，并指出多组学整合、个性化神经监测及隐私敏感型数据系统的未来发展机遇。总体而言，可穿戴神经生物传感器在早期诊断与精准治疗神经退行性疾病方面展现出巨大潜力。
1 引言
1.1 神经退行性疾病背景
神经退行性疾病以神经系统结构与功能的缓慢退行性改变为特征，主要累及大脑皮层与脊髓，最终导致运动或认知功能障碍。此类疾病多与年龄相关，是老年人群致残的主要原因。流行病学数据显示，预计到2050年全球神经退行性疾病患病人数将增长近三倍，1990年至2021年间伤残调整寿命年（Disability-Adjusted Life-Years, DALYs）增幅达18.2%，反映出人口结构变化带来的疾病负担加重。尽管年龄标准化发病率有所改善，但绝对患病人数的上升凸显了加强预防与照护能力的迫切需求。目前临床诊断多依赖于显著的神经元丢失后的表现，导致早期干预困难。AD、PD与ALS作为最常见的神经退行性疾病，其病理进程伴随认知、运动及功能性残疾的渐进性加重，严重降低患者生活质量。
1.2 当前诊断挑战
临床诊断的核心难点在于如何在不可逆损伤发生前进行确诊。现有主流手段包括磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）、脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）分析与标准化神经心理学测试，但这些方法均难以在症状出现前十年内检测到病理改变，存在分子病理起始与临床确诊之间的显著时间差。以AD为例，这一滞后平均达7至10年，此时神经元损伤已多为永久性，极大限制了疾病修饰治疗的疗效。
1.2.1 磁共振成像
MRI虽能提供优异的软组织对比度，检测海马体萎缩、皮质变薄及白质病变等结构性改变，但在临床前干预中作用有限。功能性MRI与动脉自旋标记（Arterial Spin Labeling, ASLR）虽提升了一定敏感性，但跨机型与场强的标准化不足，且作为独立早期生物标志物的证据基础尚薄弱。混合PET/MRI设备虽结合了分子特异性与解剖精度，但成本高昂、操作复杂且普及率低。更重要的是，结构MRI检测到萎缩时通常已伴随广泛的神经元与突触丢失，滞后于分子病理起始7至10年，因此主要用于识别晚期宏观改变，而非最早期的可干预事件。
1.2.2 正电子发射断层扫描
正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography, PET）是可视化AD病理过程的关键技术，尤其用于检测β-淀粉样蛋白（Amyloid-β, Aβ）沉积与tau蛋白病理。氟贝他吡（Florbetapir, AV-45）等放射性配体用于淀粉样蛋白PET成像，标准化摄取值比（Standardized Uptake Value Ratio, SUVR）阈值（如>1.11提示Aβ阳性）用于界定异常聚集。Tau PET则采用Flortaucipir（AV-1451）等示踪剂，Braak I-II区SUVR≥1.32常提示神经原纤维缠结存在。PET虽空间分辨率高且与CSF生物标志物一致性好（Cohen’s kappa: 0.87–0.99），但存在费用高昂、可及性低及需专用基础设施等局限。此外，CSF中Aβ异常往往早于PET显像阳性，使得CSF标志物在早期检测中具有时间窗优势。
1.2.3 脑脊液生物标志物
CSF生物标志物是AD早期诊断的核心，主要包括Aβ42、Aβ42/40比值、总tau（total-Tau, t-Tau）及磷酸化tau（phosphorylated Tau 181, p-Tau 181），对应A/T/(N)分类体系。低Aβ42或Aβ42/40比值提示淀粉样斑块沉积，高t-Tau与p-Tau分别反映神经元损伤与tau病理。p-Tau 181被视为AD最具特异性的指标之一。常用检测方法包括Elecsys、INNOTEST、Lumipulse及Euroimmun等免疫分析法，但实验室间差异显著，源于分析方法、预处理流程（如样本处理、采血管类型）及检测平台的不同，导致缺乏统一的通用截断值。基于p-Tau 181水平的分层与受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic, ROC）曲线分析有助于优化截断值设定。Aβ42/40比值在诊断效能（曲线下面积Area Under Curve, AUC: 0.86–0.99）上优于单一Aβ42检测。尽管CSF检测具有成本效益与生物学相关性优势，但吸附损失、冻融循环、血液污染等前分析变异仍是其广泛临床应用的主要障碍。近期血液生物标志物的进展为微创检测提供了补充路径，为未来可穿戴生物传感平台奠定了基础。
1.3 生物传感器的兴起
生物传感器通过快速、灵敏、微创的方式检测疾病特异性生物标志物，推动了神经退行性疾病诊疗模式的转变。个性化生物传感器支持床旁检测转化，微型化表面工程技术则实现了多通路同步检测。基于电流、电位或阻抗变化的电化学生物传感器已广泛用于检测Aβ肽、tau蛋白、α-突触核蛋白及神经递质代谢物，具备高灵敏度与便携性，但易受生物污染与基质干扰影响。唾液神经元外泌体作为新型无创生物流体来源，为可穿戴与床旁检测提供了新思路。光学生物传感器基于荧光、表面等离子共振（Surface Plasmon Resonance, SPR）及荧光共振能量转移（F?rster Resonance Energy Transfer, FRET）原理，可实现蛋白质聚集体的实时无标记检测，但便携性与信号稳定性有待提升。适配体光电化学生物传感器凭借高特异性与无标记检测能力在超灵敏检测中表现突出。微流控生物传感器与“芯片实验室”（Lab-on-Chip）系统支持小体积多重标志物检测，并可应用于器官芯片模型与可穿戴诊断，但制造复杂性与操作难度仍是瓶颈。神经信号生物传感器作为非侵入式或可植入设备，可直接测量生物电活动以监测疾病进展，但面临侵入性、信号噪声与数据隐私等挑战。随着柔性材料、微型化、无线通信与AI辅助信号处理技术的发展，可穿戴生物传感器的连续监测与早期预警能力显著增强，结合无线技术与人工智能正引领神经退行性疾病迈向个性化、实时与预测性诊断的新时代。
1.4 可穿戴神经生物传感器在神经退行性疾病中的应用理据
AD、PD与ALS均具有长达10至20年的前驱期，在此期间分子病理已启动但临床症状尚未显现。传统诊断手段多为间歇性、有创或昂贵，且常在不可逆神经元丢失后才得以确诊。可穿戴神经生物传感器通过连续、实时、微创/无创地监测多模态生物标志物（电生理、生化、运动学），填补了这一空白。其能够在真实场景中实现前驱期早期检测、纵向病程追踪、客观症状量化与个性化干预，特别是集成柔性纳米材料、多模态传感与AI驱动分析的新型生物传感器，为AD等疾病的早期干预提供了关键技术支撑。
2 可穿戴神经生物传感器技术
2.1 原理与架构
可穿戴神经生物传感器突破了传统设备在实验室环境下的限制，可在日常生活中实现连续数据采集，为纵向监测、早期识别、康复支持与个性化医疗提供了新范式。其核心架构通常包括信号采集、信号处理、数据传输与信号解读四个环节。信号类型涵盖电信号（如脑电、肌电）与化学信号（如代谢物、神经递质）。为适应皮肤动态形变，柔性可拉伸界面被广泛采用以减少运动伪影并提升信号稳定性。原始信号经放大与滤波预处理后，通过数字信号处理算法提取特征并抑制噪声。处理后的数据通常通过蓝牙低功耗（Bluetooth Low Energy, BLE）等节能协议无线传输至智能手机或本地服务器，并需集成安全传输机制以保障神经数据安全。最终，AI算法对数据进行模式识别、神经状态分类与异常活动检测，为临床决策提供支持。区别于便携式或实验室设备，可穿戴设备强调皮肤共形贴附、日常活动兼容性、最小用户干预与无线连接特性。
2.2 传感器材料与制备
材料选择直接决定器件性能、舒适度与耐久性。石墨烯因其高导电性、大比表面积与机械柔性，成为微弱神经信号检测的理想材料。碳纳米管（CNTs）基电极可提升电荷传输效率，降低阻抗，提高脑电图（Electroencephalography, EEG）与肌电图（Electromyography, EMG）记录的信号保真度。MXenes作为新兴二维材料，兼具优异导电性与亲水表面，利于生物分子相互作用，但其氧化降解问题在潮湿生物流体环境中尤为突出，影响长期稳定性。导电水凝胶因具有高含水率（>90%）与组织匹配的弹性模量（kPa级），能有效减少机械失配、皮肤刺激与炎症反应，其粘弹性确保了动态条件下的共形接触与稳定信号传导，抗污性能亦降低了生物污染风险。相比而言，原始碳纳米材料疏水性较强且刚性高，易引发细胞毒性与界面整合不良。金纳米颗粒（Gold Nanoparticles, AuNPs）则凭借独特的光学与电化学特性，在分子诊断与治疗应用中具有重要价值。
2.3 信号类型与检测模式
可穿戴传感器可采集多种信号模态。EEG通过记录神经元群电活动，用于睡眠、认知负荷与脑状态评估，干电极技术简化了部署流程。EMG通过记录肌肉收缩电活动，服务于康复评估、假肢控制与神经肌肉功能分析。眼电图（Electrooculography, EOG）通过眼周电位变化追踪眼球运动，辅助沟通与疲劳管理。化学传感模块则可监测代谢物、细胞因子与神经递质，反映神经代谢、炎症与突触活性。新兴的高密度微电极阵列（High-Density Microelectrode Arrays, HD-MEA）能提供单神经元锋电位与局部场电位记录，显著提升空间分辨率，有助于检测细微网络功能异常，适用于闭环脑机接口与神经科学研究，但长期佩戴的生物相容性与稳定性仍需优化。基于先进纳米材料的化学传感器已在神经炎症标志物与神经递质的高灵敏检测中得到验证。
2.4 数据传输与AI集成
可穿戴设备产生的大规模神经数据需高效处理。边缘计算支持设备端或近端分析，降低云端依赖与延迟，提升实时响应能力。物联网（Internet of Things, IoT）网络则实现远程患者管理与数据共享。机器学习算法（如神经网络）能够从多模态数据中识别模式、分类神经状态并适应个体差异，但随着数据维度增加，实时多模态信号融合仍面临计算资源、能耗与同步等技术挑战。目前多数系统仍独立处理电生理与生化数据，限制了跨模态交互分析的深度。结合机器学习算法的便携式实时分析平台已在细胞因子与生物标志物检测中展现出高精度，推动了神经炎症研究的进展。
3 神经退行性疾病生物标志物与检测
3.1 阿尔茨海默病
AD以进行性认知功能障碍为特征，核心病理包括Aβ寡聚体沉积形成细胞外斑块，以及tau蛋白过度磷酸化导致神经原纤维缠结，破坏微管结构与轴突运输。这些改变引发突触丢失、胆碱能神经元受损、乙酰胆碱水平下降，并伴有小胶质细胞与星形胶质细胞活化介导的神经炎症、氧化应激与线粒体功能障碍，最终导致神经网络崩溃与认知损害。生物传感器可通过特异性识别元件实现对Aβ与tau蛋白的高灵敏检测。
3.2 帕金森病
PD以黑质致密部多巴胺能神经元变性为核心病理，导致纹状体多巴胺耗竭与基底节-丘脑-皮质环路功能紊乱，全球患病人数超过千万。α-突触核蛋白聚集形成路易小体，进一步损害突触功能与线粒体稳态，诱发氧化应激与神经炎症。临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直与姿势平衡障碍为主要运动特征，其中运动迟缓为必备诊断条件，常伴有认知障碍、抑郁、睡眠障碍等非运动症状。生物标志物研究聚焦于体液中的错误折叠α-突触核蛋白与多巴胺代谢物。可穿戴设备通过加速度计与陀螺仪提供客观的步态与运动量化数据，语音数字生物标志物也为早期筛查提供了新途径。目前治疗以左旋多巴替代疗法与深部脑刺激为主，基因与靶向α-突触核蛋白的新型疗法正在研发中。
3.3 肌萎缩侧索硬化症
ALS以运动皮层、脑干与脊髓运动神经元进行性退变为特征，导致肌无力、自主运动丧失与呼吸衰竭，且个体起病与进展异质性高。神经丝轻链（Neurofilament Light Chain, NfL）与磷酸化神经丝重链（phosphorylated Neurofilament Heavy chain, pNfH）是轴突损伤的高敏标志物，血浆与CSF中浓度升高与疾病严重程度、进展速度及生存期密切相关，血浆NfL已逐步走向常规临床应用。TDP-43剪接抑制丧失作为新型体液标志物，有望识别症状前ALS及额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia, FTD）。此外，星形胶质细胞谷氨酸转运缺陷导致的兴奋性毒性、神经炎症介导的促炎因子释放以及超氧化物歧化酶1（Superoxide Dismutase 1, SOD1）基因突变相关的氧化应激失衡，均是重要的病理机制。表面肌电图（surface Electromyography, sEMG）通过记录骨骼肌电活动评估运动单位募集与放电模式，可无创反映神经肌肉完整性，结合机器学习算法能敏感捕捉神经肌肉异常，但主要反映功能损害而非分子病理。微流控传感器平台则为多重生物标志物即时检测提供了可能，结合分子标志物、sEMG功能数据与计算模型的跨模态整合，是提升ALS诊断与监测精度的关键策略。
3.4 跨疾病生物标志物
尽管临床表现各异，AD、PD与ALS在分子与细胞层面存在显著的病理交汇。共享的神经炎症通路表现为小胶质细胞与星形胶质细胞的持续活化，导致肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）、白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）与白细胞介素-1β（Interleukin-1β, IL-1β）等促炎因子广泛升高，介导神经元毒性与突触功能障碍。胶质纤维酸性蛋白（Glial Fibrillary Acidic Protein, GFAP）与可溶性髓样细胞触发受体2（soluble Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2, sTREM2）等胶质激活标志物也在多种疾病中呈现共性改变。此外，氧化应激作为另一核心汇聚机制，表现为活性氧过度产生与抗氧化防御缺陷，脂质过氧化与氧化DNA损伤等标志物在上述疾病中普遍存在，反映了共同的致病机制与潜在的治疗靶点。新型生物传感器技术已实现对上述跨疾病标志物的多重并行检测，为通用型诊断与疗效评估工具的开发提供了支撑。
3.5 分析平台的批判性评估
各类生物传感平台各具优势与局限。电化学平台（如石墨烯场效应晶体管、MXene杂化传感器）灵敏度可达飞摩尔至皮摩尔级别，易于微型化与无线集成，适合汗液或间质液中Aβ、tau、α-突触核蛋白、细胞因子及多巴胺代谢物的连续监测，但电极污染、生物基质干扰及MXene氧化失稳制约了其长期可靠性。微流控系统在多重检测与器官芯片整合方面优势明显，但制造复杂、通道堵塞及临床样本适配性问题是其可穿戴转化的障碍。光学平台虽能实现无标记高特异性蛋白聚集体检测，但便携性差、光漂白、信号漂移及对庞大光学组件的依赖限制了其在可穿戴领域的应用。神经信号平台（EEG、EMG及柔性HD-MEA）提供实时功能监测与单神经元分辨率，但体表系统易受运动伪影影响且空间分辨率有限，MEA的长期植入生物相容性亦待解决。多模态微针与导电水凝胶贴片结合了微创采样与优异皮肤共形性，但制备工艺复杂与导电性优化仍是研发重点。总体而言，克服长期稳定性、生物相容性与系统集成难题是推动可穿戴神经生物传感器走向临床的关键。
