以纯红细胞再生障碍为核心表现的新型CTLA4单倍体功能不足：一对肿瘤发生结局不同的同胞病例的启示

《Journal of Clinical Immunology》：Novel CTLA4 Haploinsufficiency with Pure Red Cell Aplasia as the Core Manifestation: Insights from a Sibling Pair with Divergent Tumorigenic Outcomes

　　

摘要

细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA4）是一种重要的免疫检查点分子，其功能不足会导致高度异质性的免疫失调综合征；然而，它与纯红细胞性再生障碍（PRCA）之间的关联仍有待系统研究。本文报道了两名成年发病的兄弟姐妹，他们携带相同的新型生殖系错义突变CTLA4（c.394G>A；p.Glu132Lys），两人最初都以PRCA作为主要症状，同时伴有胃、脾、甲状腺及其他器官的受累。尽管两人的遗传背景相似，但疾病发展路径存在显著差异：长姐持续感染爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV），最初对长期使用环孢素联合雄激素治疗有反应，随后逐渐出现脾肿大，最终因EBV相关的低分化胃腺癌而复发；相比之下，妹妹没有EBV感染，但却出现了T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）、萎缩性胃炎以及脾肿大，她的PRCA对环孢素治疗有反应。这两例病例在表现上的差异（实体瘤与血液系统恶性肿瘤）凸显了免疫失调背景下肿瘤发生的复杂性与异质性。基于这些观察，我们提出了一个具有推测性但可验证的工作框架，将该免疫失调视为共同的病理生理基础，并认为不同类型的“二次打击”事件——如慢性病毒引发的免疫炎症或由于胸腺选择异常导致的自身反应性T细胞克隆扩增——可能会使疾病走向不同的肿瘤结局。这是首例报道生殖系CTLA4突变携带者同时患有T-LGLL的病例。这些发现扩展了CTLA4功能不足的疾病谱，为这类患者的风险分层和个性化治疗提供了参考。