《Journal of Neural Transmission》：Real-world gait changes preceding Parkinson’s disease diagnosis in a population-scale UK biobank cohort
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摘要
帕金森病具有较长的前驱期，其特征为非运动症状和细微的运动功能障碍，包括步态改变。虽然早期步态异常已在高危人群中得到描述，但关于普通人群在诊断前真实世界步态行为如何变化，目前所知甚少。本研究旨在探讨基于腕戴式传感器衍生的数字步态生物标志物是否与未来帕金森
摘要
帕金森病具有较长的前驱期，其特征为非运动症状和细微的运动功能障碍，包括步态改变。虽然早期步态异常已在高危人群中得到描述，但关于普通人群在诊断前真实世界步态行为如何变化，目前所知甚少。本研究旨在探讨基于腕戴式传感器衍生的数字步态生物标志物是否与未来帕金森病诊断相关。研究纳入73,413名英国生物样本库参与者，佩戴腕戴式设备七天。研究人员采用Watch Walk算法衍生出17项数字步态生物标志物，通过关联电子健康记录对参与者进行最长10年随访，并使用经年龄和性别校正的Cox回归模型评估与帕金森病诊断时间的关联。在加速度测量评估时尚无帕金森病的73,294名参与者中，314名在随访期间被诊断为帕金森病。与未发展为帕金森病者相比，发展为帕金森病者每日步数更低（6370步/天 vs. 4043–5585步/天），且越接近诊断时差异越大；同时基线步行速度更慢、步态规律性改变、手臂摆动减少（均p<0.001）。按距帕金森病发病时间分层后，五项步态指标（每日步数、最大步行速度、步态规律性、长时程步行占比、静态手臂位置行走时间占比）与后续帕金森病诊断持续相关（均p<0.001）。在这一大型人群队列中，真实世界步态行为差异在帕金森病诊断前数年即可观察到。这些发现提示，数字步态生物标志物可能有助于表征临床上诊断为帕金森病前最长6.8年即可检测到的早期运动改变。
真实世界步态改变预示帕金森病诊断——基于英国生物样本库人群队列的数字生物标志物研究
**研究背景与问题**
帕金森病作为一种进行性神经退行性疾病，其病理过程早在临床确诊前数年就已启动。在这一漫长前驱期中，纹状体多巴胺水平逐渐下降，但尚未达到明确临床诊断的阈值。以往研究已经确认前驱期帕金森病存在多种非运动症状，如快速眼动睡眠行为障碍、便秘、嗅觉功能障碍、自主神经功能异常和焦虑等。近年来，研究逐渐关注前驱期的早期运动异常，尤其是细微的步态改变。
然而，现有关于前驱期步态异常的证据主要源自高危人群研究，如特发性快速眼动睡眠行为障碍患者或基因突变携带者。这些人群本身已处于帕金森病高风险状态，其步态表现可能无法推广至一般人群。一个关键问题尚未得到充分解答：在普通人群中，真实世界步态行为是否会在帕金森病临床诊断前发生变化？
随着数字医学的进步，可穿戴传感器为连续监测日常活动中的运动行为提供了新的可能性。腕戴式加速度计因其可扩展性和高接受度，尤其适合大规模人群研究。然而，既往基于英国生物样本库加速度计数据的研究主要聚焦于整体运动信号或简单活动指标，如总加速度或步数，较少关注能够表征真实世界步行行为结构和质量的详细数字步态生物标志物。针对这一空白，研究人员利用Watch Walk算法框架，从腕戴式传感器数据中提取了涵盖步行数量、速度、质量、时段分布和手臂位置等多维度的数字步态生物标志物，探讨其与未来帕金森病诊断的关联。
**研究内容与方法概述**
研究人员基于英国生物样本库前瞻性队列，纳入73,413名在2013至2015年间佩戴腕戴式加速度计连续7天的参与者。通过Watch Walk算法（版本2.3）提取17项数字步态生物标志物，涵盖五个步行领域：步态数量（每日步数、跑步时长）、步态速度与强度（常规步行速度、最大步行速度、步频）、步态质量（步间变异性、步态规律性、步幅规律性）、步行时段分布（最长步行时长、<8秒短时段占比、>60秒长时段占比）及步行时手部位置（自然摆臂、静态手臂位置、肩包携带、公文包/购物袋携带等）。参与者的诊断信息通过关联国家卫生服务电子健康记录获得，随访期最长10年。研究将参与者分为已患帕金森病组（n=119）、新发帕金森病组（n=314）和健康对照组（n=72,980），并将新发组按距诊断时间间隔分为四个亚组（1–40个月、41–60个月、61–80个月、81–119个月）。统计方法包括方差分析比较组间差异，采用经年龄和性别校正的Cox回归模型评估各步态生物标志物与帕金森病诊断时间的关联，并通过多变量模型控制共线性。
**主要研究结果**
**已患帕金森病组与健康对照组的比较**
与健康对照组相比，已患帕金森病组的每日平均步数显著减少，常规步行速度和最大步行速度均显著降低，步频增加，步幅规律性降低。该组人群最长步行时长较短，超过60秒的步行时段占比更低，而双手置于头部附近或躯干前方的静态手臂位置行走时间占比更高。
**新发帕金森病亚组与健康对照组的比较**
不同诊断时间窗的新发帕金森病亚组表现出多维度的步态差异。在步态数量方面，诊断前1–40个月和41–60个月组每日步数显著低于对照组，效应量分别为大（Cohen's d=0.986）和中（Cohen's d=0.633）。在步态速度方面，1–40个月、41–60个月和81–119个月组的最大步行速度均较慢，而1–40个月和41–60个月组的常规步行速度也明显降低。步态质量方面，41–60个月和61–80个月组表现出更高的步态规律性，提示步行模式更为节律化但可能缺乏适应性。步行时段分布上，1–40个月和41–60个月组短时程步行（<8秒）占比更高，而1–40个月和61–80个月组长时程步行（>60秒）占比更高。手部位置方面，1–40个月组表现为肩包携带和手置躯干前的时间比例增加，自然摆臂比例降低；41–60个月组手置躯干前的静态位置行走增多；61–80个月组肩包携带和公文包携带增加、摆臂减少；81–119个月组公文包携带和手置头部附近的静态位置行走增加，自然摆臂比例降低。
**新发帕金森病亚组与已患帕金森病组的比较**
相比已患帕金森病组，61–80个月和81–119个月诊断组每日步数更高，且这两组的常规步行速度和61–80个月组的最大步行速度也更高。1–40个月组的步频较低。步态质量方面，1–40个月、61–80个月和81–119个月组的步态规律性和步幅规律性均高于已患帕金森病组。步行时段分布上，1–40个月、61–80个月和81–119个月组的单次最长步行时长更长，>60秒步行占比更高；1–40个月组<8秒短步行占比更高。
**Cox回归分析预测新发帕金森病**
在经年龄和性别校正的单变量Cox回归中，多个步态特征与帕金森病发病显著相关，涵盖步态数量、速度与强度、质量、>60秒步行时段占比以及步行时静态手臂位置。肩包和公文包携带位置不具备预测价值。在多变量分析中，每日步数减少、最大步行速度降低、步态规律性下降、>60秒步行占比增高以及步行时手部静态位置时间增加仍为新发帕金森病的显著预测因子。
**讨论与结论**
本研究在73,413名社区居住老年人中证明，真实世界步态行为差异可在帕金森病临床诊断前数年检测到。其中，手臂运动模式的变化（如自然摆臂减少和静态手臂位置增加）在临床诊断前最长6.8年即与健康对照组出现分化。五项步态指标——每日步数、最大步行速度、步态规律性、长时程步行占比和静态手臂位置行走时间——在各诊断前时间窗内持续区分后续发展为帕金森病者与未发病者。
步数减少呈现渐进性趋势，越接近诊断步数越低。诊断前0–40个月组的每日步数甚至低于已确诊帕金森病者，这可能与确诊后多巴胺能治疗改善运动症状、进而提升身体活动水平有关。最大步行速度的降低反映了运动储备的下降，提示早期运动调节能力受损。静态手臂位置行走时间的增加可能反映了前驱期帕金森病的运动特征，包括手臂摆动减少、强直或运动迟缓。部分前驱期亚组表现出的更高步态规律性可能提示运动输出变异性的降低，反映步态控制适应能力的早期改变。
与既往研究相比，本研究利用Watch Walk框架解决了腕戴式传感器分析中手臂运动和手腕朝向引入的非线性问题，并通过短分析窗口捕捉了自由生活环境中的短暂步行时段，实现了对真实世界步态行为更精细的行为表征。该研究将先前报道的前驱期步态变化可检测时间窗口从约4年扩展至6.8年。
本研究的优势包括大样本量、自由生活条件下的连续步态监测、经过验证的生物标志物提取框架以及长达10年的电子健康记录随访。局限性包括：帕金森病诊断基于电子健康记录和国际疾病分类第十版编码，可能存在分类不准确；单次加速度测量限制了组内纵向变化分析；可能影响自由生活步态的临床因素（如疼痛、药物使用、辅助行走装置）未纳入分析；参与者需提供至少5天有效佩戴数据，可能选择更健康、活动度更高的群体。
研究结论表明，在大型人群队列中，包括手臂运动减少、步行速度变慢和步行活动降低在内的真实世界步态行为差异可在帕金森病诊断前数年观察到。腕戴式设备衍生数字步态生物标志物为连续、生态有效、大规模的真实世界步态评估提供了重要工具，有望为帕金森病早期运动改变的识别和风险富集策略提供参考。该研究发表在《Journal of Neural Transmission》。未来研究应在个体内纵向轨迹中纳入前驱期队列，以进一步确认这些发现并探究各指标随时间的变化规律。
