《Journal of Neuro-Oncology》：Actin, connexin-43 and GAP-43 expression in gliomas: real-world associations with IDH status, tumor burden and survival
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背景：连接蛋白-43（Cx43）、生长相关蛋白-43（GAP-43）和肌动蛋白（actin）参与胶质瘤中的细胞通讯和细胞骨架动力学，然而它们的临床相关性仍 largely unclear。研究人员调查了它们在IDH突变型和IDH野生型胶质瘤中的表达及其与生存和
背景：连接蛋白-43（Cx43）、生长相关蛋白-43（GAP-43）和肌动蛋白（actin）参与胶质瘤中的细胞通讯和细胞骨架动力学，然而它们的临床相关性仍 largely unclear。研究人员调查了它们在IDH突变型和IDH野生型胶质瘤中的表达及其与生存和肿瘤特征的关系。方法：研究纳入了134例在本中心因新诊断WHO分级2-4级胶质瘤接受手术的成年患者。评估了Cx43、GAP-43和actin的免疫组织化学表达。从机构数据库中获取了包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）在内的多项临床参数。结果：在IDH野生型肿瘤中，较高的Cx43表达与较长的OS相关（p=0.032）。而IDH突变型胶质瘤的Cx43表达显著低于IDH野生型肿瘤（p=0.029）。Actin表达与预后不良的较高WHO分级（p<0.001）、IDH野生型状态（p<0.001）、术前MRI对比增强（p=0.009）以及功能状态下降（p<0.001）相关。因此，更强的actin表达与更短的PFS（7.2个月 vs. 17.4个月，p<0.001）和OS（17.1个月 vs. 81.5个月，p<0.001）显著相关。偶然诊断的肿瘤表现出较低的GAP-43表达（p=0.012）。没有一种蛋白与围手术期并发症相关。结论：上调的actin表达与更具侵袭性的胶质瘤行为和降低的生存密切相关。较高的Cx43表达可能在预后不良的IDH野生型肿瘤中维持肿瘤保护作用。这些发现为细胞骨架和连接相关蛋白在胶质瘤生物学中的作用提供了临床相关的转化证据。
胶质瘤是高度浸润性的原发性脑肿瘤，以显著的细胞可塑性和与周围微环境复杂的相互作用为特征，但相关的蛋白表达模式在人类肿瘤组织中仍未被充分探索。尽管分子诊断取得进展，尤其是异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型与IDH野生型胶质瘤的区分，但肿瘤侵袭和治疗抵抗仍是主要临床挑战。连接蛋白-43（Cx43）、生长相关蛋白-43（GAP-43）和肌动蛋白（actin）参与细胞通讯、细胞骨架重塑和神经元样结构可塑性，可能促进肿瘤细胞整合入神经回路，从而推动侵袭性生长。然而，这些蛋白在人类胶质瘤标本中的临床相关数据极为有限，特别是在IDH突变型与IDH野生型亚型中的对比研究。因此，研究人员开展了一项单中心研究，旨在系统评估新诊断胶质瘤患者肿瘤组织中Cx43、GAP-43和actin的表达，并将其与长期临床结局关联，以提供细胞骨架和连接相关蛋白在胶质瘤生物学中作用的真实世界证据。该研究发表在《Journal of Neuro-Oncology》。
研究人员纳入了134例来自本中心的新诊断WHO分级2-4级胶质瘤成年患者，从机构数据库和生物样本库获取临床资料和肿瘤组织。主要关键技术方法包括：采用免疫组织化学（IHC）半定量评分系统（0-3级）评估Cx43、GAP-43和actin的表达，由两名独立研究者进行评分，分歧通过共识解决；使用Kaplan-Meier曲线、Log-Rank检验和Cox比例风险回归模型进行生存分析，并在多变量模型中调整术前Karnofsky功能状态评分（KPS）、切除范围、WHO分级和IDH状态。样本队列来源为单中心，所有患者均在同一机构接受手术和随访。
研究结果如下：
**队列描述**：纳入79名男性和55名女性，中位年龄45岁，中位KPS为90，中位随访46个月。IDH突变型61例（45%），IDH野生型73例（55%），WHO 4级肿瘤占55%。通过免疫组化和DNA测序确定IDH状态，并根据2021年WHO分类重新分类所有肿瘤。
**Cx43、GAP-43和actin表达**：大多数胶质瘤显示Cx43和GAP-43强表达，而actin呈更异质且较低的表达模式。IDH野生型肿瘤中actin和Cx43表达显著高于IDH突变型肿瘤（p<0.001和p=0.029）。偶然诊断的肿瘤GAP-43表达显著降低（p=0.012）。
**与临床风险因素的关联**：较高的WHO分级与actin表达升高显著相关（p<0.001），但与Cx43或GAP-43无关。Actin高表达与术前MRI对比增强体积增大（p=0.009）以及较低KPS和较高临床衰弱量表（CFS）评分（均p<0.001）相关。三种蛋白均与术前癫痫、术后并发症、性别、肿瘤位置及ATRX/EGFR状态无关。
**生存分析**：全队列中位无进展生存期（PFS）为13.1个月，中位总生存期（OS）为46.4个月。强actin表达与显著更短的PFS（7.2 vs. 17.4个月，p<0.001）和OS（17.1 vs. 81.5个月，p<0.001）相关，在IDH分层亚组中一致。Cx43高表达仅在IDH野生型患者中与较长OS相关（p=0.032），而GAP-43表达与PFS或OS无显著关联。多变量Cox回归中，高actin表达（风险比HR 3.2，95%置信区间CI 1.8-5.7）和IDH野生型中高Cx43表达（HR 0.58，95% CI 0.35-0.95）独立影响生存（均p<0.05）。
讨论部分总结：研究人员指出，Cx43在IDH野生型肿瘤中可能通过调节细胞连接、微环境适应或治疗反应而发挥肿瘤保护作用，与实验数据中Cx43抑制细胞周期的作用一致。Actin高表达反映了增强的结构可塑性和侵袭性，与对比增强和高级别肿瘤相关，可能通过促进弥漫性浸润和限制局部治疗效果而缩短生存。GAP-43在偶然诊断肿瘤中的低表达提示其可能反映较惰性的肿瘤表型。这些表达模式与围手术期安全性无关，表明其生物学影响主要针对肿瘤行为而非手术风险。研究结论部分翻译如下：**结论**：在这项大型单中心队列的新诊断IDH突变型和IDH野生型胶质瘤中，研究人员证明了升高的actin表达与预后不良特征、更差的患者功能状态以及随之降低的PFS和OS相关，强调了其与侵袭性肿瘤生物学的关联。较高的Cx43表达与IDH野生型肿瘤中较长的OS相关，而GAP-43表达在偶然诊断的胶质瘤中降低；两种蛋白均与围手术期患者安全性无关。这些发现为细胞骨架和连接相关蛋白与肿瘤行为和生存的关联提供了临床相关证据，从而在特征明确的临床队列中扩展了实验观察。最近的临床前研究表明，调节Cx43介导的信号可能破坏胶质瘤细胞网络并增强替莫唑胺等标准疗法的疗效。尽管该研究未提供此类治疗方法的直接功能证据，但发现支持了这些通路的生物学相关性，并为未来探索其治疗潜力的机制性和转化性研究提供了临床依据。
