在大鼠中，GPR4的抑制通过调节脊髓RhoA/YAP信号通路来缓解神经性疼痛及神经元铁死亡

《Journal of Neuroimmune Pharmacology》：Inhibition of GPR4 Ameliorates Neuropathic Pain and Neuronal Ferroptosis via Regulation of Spinal RhoA/YAP Signaling in Rats

　　

摘要

神经病理性疼痛是一种对常规镇痛药无效的慢性疼痛疾病。其发病机制与铁依赖性的神经元铁死亡有关。G蛋白偶联受体4（GPR4）是一种能够感知质子的受体，与炎症和铁死亡过程相关，但其在神经病理性疼痛及脊髓神经元铁死亡中的作用尚不明确。本研究通过保留神经损伤模型在大鼠中诱发神经病理性疼痛，进而检测了GPR4的表达情况及其对疼痛行为、神经元铁死亡和脊髓炎症的影响。研究通过选择性拮抗剂或小干扰RNA抑制GPR4的功能，而通过鞘内注射特定激动剂来激活Ras同源家族成员A（RhoA）和YAP蛋白。实验结果显示，保留神经损伤会显著上调脊髓中的GPR4表达，并引发神经元铁死亡，这一现象可通过铁积累增加、脂质过氧化以及铁死亡相关蛋白表达异常得到证实。通过抑制或敲低GPR4，可减轻由保留神经损伤引起的机械性痛觉过敏、冷觉过度敏感、神经元铁死亡及脊髓炎症。从机制上看，保留神经损伤会激活脊髓中的RhoA/YAP信号通路，而GPR4的抑制可逆转这一激活状态。此外，若激活RhoA或YAP蛋白，则GPR4抑制所带来的镇痛和抗铁死亡作用会消失。研究表明，GPR4通过脊髓中的RhoA/YAP信号通路调控神经病理性疼痛、神经元铁死亡及脊髓炎症，因此抑制GPR4可能成为治疗神经病理性疼痛的一种具有前景的新策略。

图形摘要

GPR4的抑制可通过抑制RhoA/YAP信号通路，减轻保留神经损伤所引发的神经病理性疼痛及脊髓神经元铁死亡。RhoA/YAP的激活会破坏神经保护功能，这一现象进一步证明了RhoA/YAP信号通路在这一病理过程中的关键调控作用。