《Journal of Thrombosis and Thrombolysis》：Impact of tranexamic acid on outcomes in early-admitted patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a systematic review and bayesian meta-analysis of randomized controlled trials
动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）是与最高发病率和死亡率相关的急性神经系统疾病之一，常在超急性期并发早期再出血。氨甲环酸（TXA），一种抗纤维蛋白溶解剂，已被提出用于降低再出血风险；然而，其对早期入院（≤72小时）患者预后的影响仍不明确。研究人员在PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane中检索了评估TXA用于早期入院（≤72小时）aSAH患者的随机对照试验。研究人员采用传统的频率学和贝叶斯荟萃分析，并使用了异质性的信息先验。此外，研究根据是否采用长期或短期TXA方案进行分层。经过全面检索，6项随机试验被纳入本综述。贝叶斯荟萃分析显示，TXA组再出血事件（RR 0.59；95% CrI 0.38至0.90）和再出血相关死亡率（RR 0.55；95% CrI 0.33至0.93）显著降低。值得注意的是，长期TXA方案亚组显示脑缺血事件显著增加（RR 1.68；95% CrI 1.13至2.51），而短期方案未产生显著增加（亚组差异概率为96.3%）。全因死亡率（RR 1.01；95% CrI 0.83至1.24）和末次随访时的不良神经功能结局（RR 1.02；95% CrI 0.79至1.29）无显著差异。该研究表明，在早期aSAH中使用TXA可降低再出血和再出血相关死亡率的发生率。然而，TXA的作用并未直接转化为降低全因死亡率或改善神经功能结局。长期TXA方案可能增加潜在的缺血性并发症，不予推荐。
**引言**
动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）是颅内出血的一种亚型，尽管现代治疗取得了进展，但其与脑出血（ICH）一样，仍与高发病率和死亡率相关。全球aSAH发病率估计约为6/100,000人年，东亚人群的发病率更高。aSAH的总死亡率约为25%，这些患者的早期管理是其预后的关键决定因素。
氨甲环酸（TXA）是一种赖氨酸类似物，在神经内科和神经外科的多个领域（包括ICH、脊柱手术、转移瘤和aSAH）中已被超说明书使用。TXA与输血发生率降低、出血率降低和血肿扩大减少相关。在aSAH背景下，诸如ULTRA等试验研究了TXA在早期入院aSAH患者中的应用。
尽管近期研究评估了TXA在aSAH患者中的应用，但TXA的使用是否对早期入院aSAH患者的预后产生显著的临床影响仍不明确。以往关于该主题的综述纳入了发病后晚期入院（最长达2周）的aSAH患者、发病至治疗间隔不明确的研究以及非随机研究，从而产生了严重的混杂、偏倚和异质性。此外，当前所有综述均依赖于频率学统计方法，当方案变异大且样本量小时，这可能导致效应量被高估。最后，先前研究未详细分析快速发展的医学影响：在2000年之前及“弹簧圈栓塞时代”引入之前发表的较旧试验通常依赖于持续超过2周的长期TXA方案。相反，在“弹簧圈栓塞时代”进行的新试验（包括ULTRA试验）转向短期方案，对患者使用TXA治疗3天或更短时间，因为长期方案引发了对缺血性并发症的担忧。然而，鉴于试验设计和对早期入院患者的纳入，先前综述在分析中未考虑这一方面。这些担忧在当前文献中仍未解决。因此，研究人员提出了一项严格的贝叶斯荟萃分析，仅限于比较TXA与安慰剂（常规治疗对照）在发病后72小时内入院aSAH患者中的随机对照试验（RCT）。贝叶斯方法在结果的概率性解释方面优于频率学方法，本综述旨在探索快速发展的方案和aSAH治疗方法的影响。
**材料与方法**
**伦理批准**
由于本文的综述性质，本研究无需伦理批准。
**文献综述设计**
本研究遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）清单和Cochrane手册的建议。本研究方案已在PROSPERO前瞻性注册（CRD420261285830）。
**纳入标准**
四位作者独立筛选标题和摘要，分歧由另一位作者解决。手动检索纳入研究的参考文献列表以寻找符合纳入标准的其他研究。筛选过程在Rayyan软件中进行。
应用了以下纳入和排除标准。纳入标准为：（i）随机对照试验（RCT）；（ii）纳入aSAH患者；（iii）纳入症状发作后72小时内入院患者；（iv）比较TXA与安慰剂/常规治疗对照；（v）报告至少一项相关临床结局，包括死亡率、再出血、并发症或神经功能结局；（vi）随访时间不限；（vii）以任何语言发表的研究。
排除标准为：（i）非随机研究；（ii）聚焦于不同类型出血（如创伤性脑损伤（TBI））的试验；（iii）纳入发病后超过72小时治疗的患者或未提供早期入院患者单独（亚组）数据的研究；（iv）不以TXA为干预措施或使用错误对照的研究；（v）重叠或重复发表的文献。
人群、干预、对照、结局、研究类型和随访时间可描述如下：a) 人群：aSAH发病后72小时内入院的aSAH患者。b) 干预：TXA。c) 对照：安慰剂/常规治疗对照。d) 结局：死亡率、再出血、并发症、功能状态。e) 研究类型：随机对照试验。f) 随访时间：任意。
注：研究人员搜索了亚组分析和事后分析，以便在文献中针对特定试验找到入院后72小时内接受aSAH治疗的人群数据。
**检索策略**
研究人员检索了PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane图书馆，检索时间从建库至2026年1月。检索中使用了与TXA和aSAH相关的关键词，完整检索策略见补充材料。
**数据提取**
数据提取遵循意向治疗（ITT）原则；根据原始随机分配分析患者。在试验作者未报告真实ITT数据且事后排除随机患者（如按方案或改良ITT分析）的情况下，本综述作者使用可用病例分析提取数据，即使用已知结局的最大随机患者数。作者从每项研究中提取以下信息：研究名称、年份、设计、随机患者总数、分配到TXA组和对照组的患者数、TXA方案（剂量和持续时间）以及开始时间（从发病起）。
**结局**
本研究的主要结局是末次随访时的全因死亡率（ACM）和再出血事件。次要结局包括短期死亡率（<6个月）、长期死亡率（随访≥6个月）、再出血相关死亡率、脑缺血、脑积水、永久性分流、深静脉血栓（DVT）、肺栓塞（PE）和不良功能结局。不良神经功能结局（依赖患者）定义为改良Rankin量表（mRS）4-6分或格拉斯哥结局量表（GOS）1-3分。所有分析的结局均为二分类变量。
**偏倚风险评估**
研究人员使用Cochrane RoB-2工具评估偏倚风险，该工具评估五个领域：随机化、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果的选择。由于纳入研究数量较少，未使用回归检验评估发表偏倚，因为这可能产生效力不足的结果（n<10）。
**数据分析**
研究人员采用频率学和贝叶斯方法进行荟萃分析。使用汇总数据的随机效应模型和先验进行分析。使用R（v. 4.3.3）及其bayesmeta和meta包进行统计分析。结果以风险比（RR）及其95%可信区间（CrI）（贝叶斯分析）或95%置信区间（CI）（频率学分析）报告。在频率学分析中，p<0.05被认为效应量具有统计学显著性；使用I
2指数估计异质性；亚组差异在p<0.10阈值下进行比较。
在贝叶斯荟萃分析中，总体效应的先验使用模糊先验（均值0；标准差2.7）估计。对于亚组差异，使用弱信息先验（均值0；标准差0.82）。为考虑研究间异质性，使用了信息性先验（见先验部分）。使用了贝叶斯技术，包括RR小于或等于1的概率和亚组差异的概率。通过亚组分析未解决的残余异质性用tau评估。
对所有主要分析进行了亚组分析，基于TXA方案的最大持续时间：短期方案定义为使用TXA治疗aSAH不超过3天，而长期方案定义为使用TXA治疗aSAH超过3天。所有纳入的长期方案研究均将患者治疗最长3周或更长时间。在所有情况下，如果更早进行aSAH手术，则停止给予TXA。
**先验**
信息性先验基于Turner等人发表的论文，该论文为重症监护干预措施建立了标准方差参数，基于已发表文献的经验后验分布。研究人员根据干预类型、对照和结局选择先验。比较组1设为“药理学”，比较组2设为“安慰剂/对照”。
用于信息性tau的对数正态分布（均值，标准差）的先验如下：1) 对于ACM - 全因死亡率（-3.950；1.34）；2) 对于再出血、再出血相关死亡率和并发症 - 病因特异性死亡率/主要发病率事件/复合结局（死亡率或发病率）（-3.710；1.74）；3) 对于不良神经功能结局 - 生活质量/功能（二分类）（-2.54；1.54）。这些先验源自Turner等人发表的论文。
**敏感性分析**
进行了比值比（OR）的敏感性分析，详见补充表1。
**证据确定性**
使用GRADE评估证据确定性。
**科学写作中生成式人工智能的使用声明**
在准备本手稿期间，作者使用了Gemini Pro来提高手稿的可读性。使用该工具后，作者根据需要审查并编辑了内容，并对已发表文章的内容承担全部责任。
**结果**
**筛选**
在四个医学数据库中检索共识别出5163项研究。检索和筛选过程总结于PRISMA流程图（图1）。去重后，根据标题和摘要筛选了3542项研究，其中3516项因不符合纳入标准而被排除。剩余26篇报告进行了全文筛选，因以下原因排除20项研究：患者发病后超过72小时入院（n=7）、入院时间不明确（n=4）、患者人群重叠（n=5）和非随机研究设计（n=4）。筛选过程后，6项研究被纳入荟萃分析（图1）[8, 23, 24, 25, 26, 27]。
**研究特征**
分析纳入了6项随机对照试验，共2208名患者。较旧的试验（Vermeulen、Tsementzis、Kaste、Fodstad）采用了长期、高剂量的抗纤维蛋白溶解方案。这些长期TXA方案持续至动脉瘤被处理，或最长3周或更长时间（Fodstad - 最长42天）。2000年后发表的现代试验（Hillman、ULTRA）采用了超早期、短期方案（<72小时或直至手术）——见表1。
**频率学荟萃分析**
a) 全因死亡率（ACM）：末次随访时ACM无显著差异（RR 1.01；95% CI 0.88至1.16；p=0.88；I
2=0.0%），短期和长期TXA方案均得出不显著结果（亚组差异p=0.98）。长期随访（≥6个月）ACM（RR 1.06；95% CI 0.89至1.25；p=0.54；I
2=0.0%）和短期随访（<6个月）ACM（RR 0.97；95% CI 0.82至1.14；p=0.72；I
2=0.0%）也无显著差异，且长期与短期TXA方案之间均无显著差异（p分别为0.59和0.91）。
b) 再出血与再出血相关死亡率：TXA组再出血发生率显著降低（RR 0.58；95% CI 0.36至0.93；p=0.03；I
2=72.3%）。长期与短期TXA方案之间无显著差异（p=0.53）。再出血相关死亡率无显著差异（RR 0.58；95% CI 0.31至1.10；p=0.097；I
2=49.4%）。然而，在短期方案组中，再出血相关死亡显著减少（RR 0.15；95% CI 0.03至0.67；p=0.013），且短期与长期TXA方案亚组间差异显著（p=0.065）。
c) 并发症：脑缺血事件无显著差异（RR 1.33；95% CI 0.95至1.86；p=0.096；I
2=59.2%）。然而，对TXA方案的调查显示方案间存在显著差异（p=0.009）。具体而言，长期TXA方案组脑缺血事件显著增加（RR 1.72；95% CI 1.25至2.36；p<0.001；I
2=0.0%），而短期TXA方案组缺血性并发症无显著增加（RR 1.02；95% CI 0.81至1.27；p=0.88；I
2=0.0%）。TXA组脑积水发生率显著更高（RR 1.11；95% CI 1.003至1.234；p=0.043；I
2=0.0%），长期与短期TXA方案之间无显著差异（p=0.59）。需要永久性分流患者数无显著差异（RR 1.14；95% CI 0.82至1.59；p=0.43；I
2=0.0%），且TXA方案之间无差异（p=0.83）。深静脉血栓（DVT）事件无显著增加（RR 0.99；95% CI 0.51至1.91；p=0.97；I
2=0.0%），亚组间无显著差异（p=0.39）。肺栓塞（PE）患者数在TXA组与安慰剂组之间相当（RR 1.18；95% CI 0.62至2.25；p=0.62；I
2=0.0%），亚组间无显著差异（p=0.99）。
d) 不良神经功能结局（GOS 1-3或mRS 4-6）：末次随访时不良神经功能结局无显著差异（RR 1.03；95% CI 0.92至1.15；p=0.62；I
2=0.0%），亚组间无显著差异（p=0.84）。同样，6个月随访时TXA组与安慰剂组之间不良神经功能结局患者数无显著差异（RR 1.03；95% CI 0.88至1.21；p=0.71；I
2=15.5%），长期与短期TXA方案之间也无显著差异（p=0.58）。
**贝叶斯荟萃分析**
a) 全因死亡率（ACM）：末次随访时ACM无显著差异（RR 1.01；95% CrI 0.83至1.24）。亚组差异概率为50.2%，未由亚组解释的异质性tau=0.12。风险比小于或等于1的总体概率为47.63%（长期方案为49.06%，短期方案为48.58%）。类似地，长期ACM无显著差异（RR 1.04；95% CrI 0.81至1.35，未解释异质性tau=0.13），RR小于或等于1的概率为36.44%；亚组差异概率为67.4%。短期死亡率在TXA组与安慰剂组之间无显著差异（RR 0.98；95% CrI 0.76至1.26；未解释异质性tau=0.12），RR小于或等于1的概率为57.63%；亚组差异概率为50.3%。
b) 再出血与再出血相关死亡率：TXA组再出血显著降低（RR 0.59；95% CrI 0.38至0.90；未解释异质性tau=0.39），RR小于或等于1的概率为98.99%。亚组差异概率为67.1%。与频率学荟萃分析相反，TXA组再出血相关死亡率显著低于安慰剂组（RR 0.55；95% CrI 0.33至0.93；未解释异质性tau=0.17），RR小于或等于1的概率为98.56%。短期方案（RR 0.15；95% CrI 0.03至0.67）和长期方案（RR 0.58；95% CrI 0.35至0.97）均显示再出血相关死亡率显著降低，亚组差异概率为86.6%。
c) 并发症：再次，总体脑缺血事件发生率（RR 1.30；95% CrI 0.95至1.85；未解释异质性tau=0.12）在两组之间相当，RR大于1的概率为95.54%。值得注意的是，亚组差异概率为96.3%，长期TXA亚组显示缺血事件显著增加（RR 1.68；95% CrI 1.13至2.51），RR大于1的概率为99.21%。脑积水并发症无显著差异（RR 1.14；95% CrI 0.88至1.51；未解释异质性tau=0.12），RR大于1的概率为88.26%。亚组差异概率为64.9%，但两个方案亚组均跨越了无效线。需要永久性分流的患者数相当（RR 1.14；95% CrI 0.75至1.79；未解释异质性tau=0.14），RR大于1的概率为74.19%。方案间亚组差异概率为56.1%。深静脉血栓（DVT）事件与安慰剂组相当（RR 0.95；95% CrI 0.45至2.01；未解释异质性tau=0.15），RR小于或等于1的概率为55.69%（亚组差异概率=66.3%）。类似地，肺栓塞（PE）事件无显著增加（RR 1.20；95% CrI 0.60至2.45；未解释异质性tau=0.15），RR大于1的概率为69.61%（亚组差异概率=51.8%）。
d) 不良神经功能结局（GOS 1-3或mRS 4-6）：末次随访时达到不良神经功能结局的患者数无差异（RR 1.02；95% CrI 0.79至1.29；未解释异质性tau=0.18；亚组差异概率59.0%；RR≤1的概率–43.83%），或6个月随访时也无差异（RR 1.02；95% CrI 0.71至1.45；未解释异质性tau=0.21；亚组差异概率64.6%；RR≤1的概率–44.50%）。
**偏倚风险**
Fodstad（1980）、Kaste（1979）、Tsementzis（1990）和Hillman（2002）被评估为存在一些担忧。其余研究被评为低偏倚风险（表2）。
**GRADE**
GRADE评估总结见表3。鉴于偏倚风险担忧、存在异质性和/或跨越无效线，所有结局均被评定为低或极低确定性（DVT）。
**敏感性分析**
敏感性分析总结见补充表1。
**讨论**
**主要发现总结**
本项对随机对照试验（RCT）的贝叶斯荟萃分析评估了TXA在发病后72小时内入院aSAH患者中的临床有效性。与安慰剂相比，TXA组再出血事件发生率显著降低（RR 0.59；95% CrI 0.38至0.90），并降低了再出血相关死亡率（RR 0.55；95% CrI 0.33至0.93）。值得注意的是，与安慰剂相比，对全因死亡率（ACM）或总体神经功能改善无显著影响。
**TXA方案的演变**
本综述涵盖了抗纤维蛋白溶解治疗的两个不同时代：长期和短期TXA给药。早期试验（Kaste, 1979; Fodstad, 1980; Vermeulen, 1984; Tsementzis, 1990）研究了发病后长达3-6周的TXA给药，正值可能再出血的高峰期。值得注意的是，较长TXA给药与脑血管生理学影响相关，该亚组脑血管缺血事件增加（RR 1.68；95% CrI 1.13至2.51）即为证据。这些探索性结果可能表明，长期TXA给药对aSAH患者可能并非最佳，产生最小净获益：TXA可降低再出血，但代价是潜在缺血事件增加且功能结局无获益。因此，较新的RCT中不使用较长的TXA方案，近期研究依赖于短期TXA方案（最多3天或直至手术）。Hu等人近期关于TXA在脑出血中应用的荟萃分析显示，TXA组缺血事件合并发生率显著更高（OR 1.47；95% CI 1.07–2.01；p=0.02）。该结果主要基于2000年之前发表的试验，这些试验依赖于长期TXA方案。相比之下，包括Hillman和ULTRA RCT在内的现代试验评估了短期TXA治疗。这些研究的作者仅在aSAH超急性期（长达72小时）应用抗纤维蛋白溶解药物。然而，两项研究均未能证明在降低总体死亡率和神经功能改善方面有显著的临床获益。短期方案（RR 0.15；95% CrI 0.03至0.67）和长期方案（RR 0.58；95% CrI 0.35至0.97）均显示再出血相关死亡率显著降低。随着动脉瘤治疗弹簧圈栓塞时代的到来，TXA方案可能是一种有价值的补充，因为短期TXA给药似乎不会增加缺血性或血栓栓塞并发症，并导致更低的再出血率和再出血相关死亡率。
**再出血率与全因死亡率悖论**
本分析发现，TXA组再出血率降低了41%；然而，这种降低并未转化为总体生存率的显著临床获益。首先，大多数纳入研究是在2000年之前进行的，并使用了长期TXA方案。从分析中可见，这些研究中脑缺血发生率很高，从而最小化了TXA的净获益。其次，再出血发生率在发病后最初几小时内最高。即使在超早期研究（ULTRA 2021）中，患者在发病后24小时内入院并接受TXA治疗，许多患者已经度过或经历了可能致命再出血风险最高的阶段。因此，需要仅分析aSAH“超急性期”（发病后6小时内）的试验，而不是24小时（超早期）或72小时（早期）。第三，诸如ULTRA等试验表明，在入院时神经功能状态良好（世界神经外科医师联盟（WFNS）分级I–III）的患者中，接受TXA的患者结局比安慰剂组更差，最可能的原因是微血栓和炎症过程超过了抗纤维蛋白溶解治疗的获益。最后，必须承认再出血定义的变化。在较旧试验（如Kaste 1979）中，区分再出血与脑缺血或脑积水依赖于临床症状和腰椎穿刺。因此，与采用短期方案的现代试验相比，较旧、长期方案试验中“再出血相关死亡率”的分类可能具有较差的诊断精确性，可能引入历史分类偏倚。
**优势与局限性**
本荟萃分析的证据强度因在贝叶斯分析中应用先验而增强，通过概率分析实现了更精确的解释。此外，采用了严格的纳入标准以保持数据集尽可能同质，仅关注早期入院患者。然而，存在一些局限性。首先，大多数试验在2000年之前进行；尽管进行了亚组分析，但长期方案在现代化弹簧圈栓塞时代似乎不安全且已过时。其次，没有探索仅超急性期阶段的试验，可能导致TXA无获益或获益减少。此外，尽管研究人员仅坚持意向治疗（ITT）原则，但一些试验仅报告了按方案或改良ITT结局。随机化后排除患者引入了失访偏倚风险。本荟萃分析的一个显著局限性是无法根据入院时aSAH临床严重程度进行详细的亚组分析。因此，汇总数据不足以确定TXA疗效在高分级和低分级aSAH之间是否存在差异。
**结论**
该研究表明，在早期aSAH中使用TXA可降低再出血和再出血相关死亡率的发生率。然而，TXA的作用并未直接转化为降低全因死亡率或改善神经功能结局。长期TXA方案可能增加潜在的缺血性并发症，不予推荐。未来研究应脱离广泛的应用，专注于识别可能从个体化方案中获益的特定患者亚组。新试验应研究TXA联合更具侵袭性的血管痉挛预防。此外，利用先进多模式监测的研究可能有助于分离出再出血高风险且能耐受超短期TXA治疗而不受后续延迟性脑缺血负担的患者。
