《Neurogenetics》：PPP1R21-Related neurodevelopmental disorder: Phenotypic delineation, variant spectrum, and pathophysiological mechanisms
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PPP1R21相关神经发育障碍（PPP1R21-NDD）是一种由五亚基内体Rab5及RNA/核糖体中间体（FERRY）复合体功能异常导致的超罕见常染色体隐性脑病。研究人员为明确PPP1R21-NDD的临床、神经影像学及分子特征，并制定诊断与研究优先级，系统检索
PPP1R21相关神经发育障碍（PPP1R21-NDD）是一种由五亚基内体Rab5及RNA/核糖体中间体（FERRY）复合体功能异常导致的超罕见常染色体隐性脑病。研究人员为明确PPP1R21-NDD的临床、神经影像学及分子特征，并制定诊断与研究优先级，系统检索了截至2026年1月的PubMed、EMBASE、Scopus、Web of Science及Google Scholar数据库，纳入经分子确诊的双等位基因PPP1R21变异病例及相关功能研究。两名研究人员依据叙述性综述质量准则独立提取个体水平数据。最终共纳入21个家系的25例个体，检出17种不同变异（15种功能缺失变异，2种错义变异），所有变异均为纯合型，反映较高的近亲婚配率。全面性发育迟缓/智力障碍为普遍性表现；肌张力减退发生率达88%（22/25）。获得行走能力的个体均存在步态延迟及共济失调，表达性语言极少或完全缺失。患者可观察到具有辨识度的粗糙面容特征，包括浓眉、宽鼻梁、厚唇及低位耳。全身系统性表现涵盖喂养功能障碍及呼吸系统并发症，重症病例需行胃造瘘术或气管切开术。死亡率为17%（4/24）。神经影像学显示胼胝体变薄、白质体积减少、脑室扩大及小脑蚓部发育不全。患者成纤维细胞表现出转铁蛋白清除延迟及蛋白酶体活性升高，提示内体功能障碍及蛋白酶体过度激活。PPP1R21-NDD是一种表现为表型趋同的严重隐性脑病，存在内溶酶体功能障碍证据。对于具有特征性临床及神经影像学表现的患者，尤其是近亲婚配家系，应通过全外显子组测序或全基因组测序进行病因诊断。未来研究应优先开展自然史研究、标准化磁共振成像（MRI）方案制定、神经细胞疾病模型构建及靶向内体运输的治疗策略开发。
引言
背景与临床依据
PPP1R21相关神经发育障碍（蛋白磷酸酶1调节亚基21；在线人类孟德尔遗传数据库[OMIM] #619383）是一种以严重智力障碍（ID）、肌张力减退、粗糙颅面特征及脑结构异常为特征的常染色体隐性脑病。2017年首次在一项大规模认知障碍队列研究中发现PPP1R21变异与智力障碍相关，截至2025年报道病例仅约24例。该疾病凸显了新一代测序技术，尤其是全外显子组测序在近亲婚配人群中的诊断价值。其重要意义还体现在机制层面：多项研究证实其与神经元早期内体运输及潜在的内体偶联局部信使RNA（mRNA）翻译过程密切相关。目前PPP1R21、TBCK及C12orf4已被归为共享的“FERRY复合体”疾病类别，具有重叠的神经发育特征，但该类疾病的表型比较研究有限，FERRY复合体功能失调与临床表现的关联及靶向治疗策略仍有待探索。
PPP1R21与FERRY复合体
PPP1R21蛋白是五亚基FERRY复合体的结构骨架，可结合定位于早期内体的Rab5-GTP。该复合体被认为可将早期内体运输与特定mRNA的转运相偶联，以支持神经元内的局部翻译，这为PPP1R21缺陷导致神经发育表型提供了机制解释。FERRY复合体通过PPP1R21的C端卷曲螺旋结构结合Rab5-GTP，从而定位于早期内体，同时该区域还负责募集外周亚基TBCK和C12orf4，该区域的 recurrent 致病性截短变异会同时破坏内体招募及复合体组装。此外，PPP1R21被注释为蛋白磷酸酶1（PP1）的调节亚基，尽管其特异性PP1底物尚未明确，但鉴于PP1在神经元中参与钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）调控、突触组织及细胞骨架动力学等关键过程，PPP1R21可能通过这些通路参与神经功能调控。
研究目标
本综述整合PPP1R21相关神经发育障碍的临床、神经影像学、分子特征及现有分子机制研究证据，为临床诊断与管理提供实用指导，并明确未来转化研究的优先方向。
方法
本研究为叙述性综述，系统检索了截至2026年1月的PubMed、EMBASE、Scopus、Web of Science及Google Scholar数据库，检索词组合包括PPP1R21（及其全称蛋白磷酸酶1调节亚基21）、“FERRY复合体”、“神经发育障碍”、“智力障碍”及“肌张力减退”，并手动筛查相关文献的参考文献列表。纳入标准为经分子确诊的双等位基因PPP1R21病例的原始报告、功能研究及相关综述，排除仅报道杂合变异及重复病例的文献。纳入的个体信息及用于核对重叠报告的家系发表图谱详见在线资源1和2。两名研究人员（F.F.C.、G.D.P.）采用标准化模板独立完成文献筛选、数据提取与核对，变异注释遵循人类基因组变异协会（HGVS）命名法，基于Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI（MANE）Select转录本NM_001135629.3（GRCh38）进行。鉴于现有证据几乎全部来自病例报告及小规模系列研究，本综述采用叙述性合成方法，严格遵循叙述性综述质量评估量表（SANRA）标准，定性整合临床、分子及功能证据。本文未使用大语言模型或人工智能工具生成内容。
PPP1R21
基因位点与蛋白结构
PPP1R21定位于2p16.3（GRCh38：chr2:48,440,766–48,515,386），跨度约74.6 kb。RefSeq数据库收录3种转录本，分别为MANE Select转录本NM_001135629.3（编码NP_001129101.1）、NM_152994.5及NM_001193475.2，分别包含22、21及20个外显子，前15个外显子序列完全一致，3'端因框内可变剪接存在差异。最长亚型编码约780个氨基酸的卷曲螺旋蛋白，构成FERRY复合体的结构支架。结构分析显示其为 elongated 组装结构，PPP1R21卷曲螺旋从钳状核心向外延伸。存在两个保守区域：N端KLRAQ区段（aa 11–111）及C端TTKRSYEDQ区段（aa 255–771），从线虫到人类均高度保守。
组织与中枢神经系统表达
PPP1R21转录本在多个器官中均可检测到，包括脑、内分泌组织、肺、肝、心、胰腺、脾及胃肠道，其中小脑、食管、胰腺、甲状腺及甲状旁腺的蛋白丰度最高。胚胎小鼠皮层（E16）免疫荧光结果支持其在神经发育过程中的作用。人类蛋白质图谱数据显示其在中枢神经系统神经元中呈中度表达，富集于浦肯野细胞及小脑深部核团；单细胞RNA测序进一步证实其在脑发育早期的神经元及胶质谱系中均有表达。
细胞功能
PPP1R21的核心细胞功能为作为FERRY复合体的组成成分定位于Rab5阳性的早期内体。患者来源成纤维细胞的功能研究显示，转铁蛋白-488清除延迟但摄取不受影响，且与早期内体抗原1（EEA1）共定位程度无改变（EEA1染色也无变化），提示内吞后加工过程受损而非内化缺陷。生化与结构研究提出，FERRY复合体通过其主要由PPP1R21卷曲螺旋形成的界面结合特定mRNA亚群，并将转录本转运至远端区室，以支持极化细胞（如神经元）的局部翻译。在原代大鼠海马神经元中，PPP1R21（作为FERRY复合体组分）定位于胞体、树突及轴突的Rab5阳性早期内体上，与编码线粒体蛋白（如MDH2）的mRNA及线粒体存在高于随机水平的共定位，但目前尚未证实这些内体相关转录本是否发生局部翻译。FERRY复合体以1:2:1:2:4的化学计量比（TBCK:PPP1R21:C12orf4:CRYZL1:GATD1）组装，PPP1R21作为骨架结构，其C端卷曲螺旋结合Rab5-GTP，将复合体锚定在早期内体上。值得注意的是，同一C端卷曲螺旋区域还负责募集TBCK和C12orf4亚基，对应残基约646–705，紧邻Rab5结合位点；该区域聚集了recurrent的致病性截短变异，预计会同时破坏Rab5介导的内体招募及TBCK、C12orf4的整合，导致膜定位与复合体组装双重受损。
表型谱
流行病学
经去重后共纳入21个家系的25例受累个体，性别分布为男性11例、女性14例（男:女=0.79），末次评估平均年龄约6.0岁（范围约0.02–27岁）。24例有明确生存状态记录，其中20例存活，4例死亡，死亡年龄分别为7周、1.0岁、1.83岁及9.5岁，提示部分病例存在早逝风险。该疾病主要发生于近亲婚配家系，本系列中所有受累个体均为纯合变异：21个家系中20个报告存在父母近亲婚配（多为一级/二级堂表亲婚配），仅1个家系未报告。近亲婚配类型中，一级堂表亲婚配占9/24，二级堂表亲婚配占4/24，双重一级堂表亲婚配占1/24，10/24未明确具体亲缘程度（“同部落”、“堂表亲”或未说明）。地理分布上，病例集中于高近亲婚配率的地区：中东11个家系（叙利亚、阿曼、伊朗、沙特阿拉伯、科威特、伊拉克），北非3个家系（埃及、苏丹），南亚2个家系（印度、巴基斯坦），欧洲2个家系（意大利、德国），3例早期报道的个体未明确国籍。区域内特定等位基因的复发提示奠基者效应，例如无关沙特家系中存在的c.1950del（p.Arg651Glyfs16）及伊朗病例中存在的c.1607dupT（p.Leu536Phefs7），支持在特定人群中开展靶向携带者筛查。整体而言，高近亲婚配率、纯合变异普遍性、区域聚集性及奠基者效应均符合常染色体隐性遗传特征。
神经系统与神经发育特征
所有患者均存在严重的神经发育损害，符合全面性发育迟缓（GDD）/智力障碍诊断标准，合并运动、认知、语言及社交/互动缺陷。早期发育里程碑显著延迟：有明确记录者中，约半数（5/10）可在中位16个月（范围6–18个月）实现独坐，其余仅能在支持下坐立（19个月；4岁）。获得行走能力的个体均存在延迟及步态不稳：约三分之二（8/12）可在中位3.25岁（范围1.67–7.0岁）学会行走，三分之一始终无法行走，典型表现为宽基底共济失调步态。表达性语言普遍严重受损：9/12个体无语言或仅能说≤2个词，仅极少数青少年可出现极晚出现的短语式语言。神经系统查体以肌张力减退为核心特征（22/25），部分新生儿期存在躯干肌张力增高伴外周肌张力减退；约三分之二（12/18）个体深腱反射减弱或消失，呈现类似下运动神经元损伤体征，但病因为中枢性。癫痫见于少数病例（非热性发作5/21，含热性惊厥7/21），起病年龄多集中在幼儿期（中位约4.0岁），抗癫痫药物反应差异较大，可从单药控制至药物难治性。运动异常常见且异质性较高（9/25），以共济失调/步态不稳最为多见，偶见刻板动作或磨牙症；未见一致性发育倒退表现，有报道2例同胞患者可呈现缓慢但持续的发育进步。
畸形特征
患者可呈现具有辨识度、随年龄进展的粗糙颅面特征，粗糙面容的发生率随年龄增长升高（婴儿期1/3，青少年期达3/3）。核心面部特征包括浓密高拱眉（15/24）、宽鼻梁（10/24）、长人中（10/24）、低位耳（10/24）、厚唇或唇外翻（9/24）、低平宽鼻小柱（8/24）、短鼻（8/24）及高拱腭（8/24）。全身性多毛症在评估个体中发生率较高（10/18）。其他非特异性表现包括眼距过宽、内眦赘皮、扁平枕部、下颌骨改变、通贯掌及巨舌，各病例间存在较大差异。具体特征频率及个体水平数据详见表1及在线资源3。
全身系统性表现
多系统受累常见，累及眼科、呼吸、胃肠、心脏、肌肉骨骼、内分泌、肾脏/代谢、听觉及生长发育领域。最常见的受累系统为眼科（19/22，主要为斜视、眼球震颤及视神经萎缩）、胃肠/喂养（18/24，吞咽困难、反流及误吸风险）、呼吸（14/24，反复感染及呼吸暂停）及肌肉骨骼系统（14/16，进行性脊柱侧弯及关节挛缩），另有1例报道膝部草莓状血管瘤。三个值得关注的模式：心脏表现差异较大，可从新生儿期一过性异常自发缓解，至结构性心脏病（室间隔肥厚、左心室致密化不全）；听力在所有接受正式检测的个体中均正常（0/6）；头围表现异质性明显，包括小头畸形（2/24）及巨头畸形（1/24）。各系统具体发生率及表现详见表2，分母代表每个领域接受明确评估的个体数。
自然史
需注意现有病程描述均来自横断面病例报告，缺乏前瞻性纵向研究数据，存在生存偏倚及随访时长异质性限制。PPP1R21变异个体的早期生命以严重神经发育迟缓、显著的喂养及呼吸并发症为核心特征，部分个体可实现有限的功功能进步，而骨骼并发症随年龄增长逐渐累积。末次评估时，14/25为0–5岁，8/25为6–12岁，3/25≥13岁；4例死亡分别发生于7周、1.0岁、1.83岁及9.5岁，提示婴儿期及儿童后期均存在致命风险。0–5岁阶段，喂养障碍（吸吮无力、口咽性吞咽困难、流涎、误吸）极为常见，2例接受胃造瘘术。呼吸系统并发症涵盖反复感染至新生儿呼吸窘迫/衰竭，重症病例需入住儿科重症监护室，1例行气管切开术，后续居家使用双水平气道正压通气，凸显早期呼吸负担的沉重。6–12岁阶段，骨骼并发症成为主要关注点，进行性脊柱侧弯及关节挛缩发生率升高，部分个体需矫形干预。≥13岁的3例个体中，神经发育停滞，依赖长期护理，但无急性生命威胁事件的报道，提示部分个体可存活至成年，但生活质量严重受损。现有数据不足以明确基因型-表型相关性，但初步观察显示C端截短变异个体的神经系统损害程度似更严重，仍需更大样本量验证。
