利用工程化纳米囊泡靶向m6A甲基转移酶METTL3，可减轻体外及体内的神经炎症

《Nature Communications》：Targeting m6A writer METTL3 with engineered nanovesicles reduces neuroinflammation in vitro and in vivo

　　

摘要

表观遗传编辑技术，尤其是N⁶-甲基腺苷（m⁶A）修饰，作为一种无需改变DNA序列即可沉默基因的策略，展现出巨大的治疗潜力。然而，在体内针对神经炎症进行表观遗传干预仍然面临诸多挑战，相关研究也极为少见。在此，我们通过将天然小胶质细胞来源的纳米囊泡与预先加载了针对m⁶A甲基转移酶类似物3（METTL3）的小干扰RNA的合成脂质体相结合，开发出一种混合型表观遗传纳米调节剂——siMETTL3-hNVs。天然纳米囊泡使得siMETTL3-hNVs能够通过CCR2-CCL2趋化作用以及 Caveolae介导的跨血脑屏障转运，成功送达发炎的脑组织。更重要的是，由于纳米囊泡上存在大量细胞因子受体，siMETTL3-hNVs可作为诱饵中和促炎细胞因子，与细胞内对METTL3的沉默作用协同作用，促使小胶质细胞向M2型极化。在急性神经炎症和辐射诱导的脑损伤的女性小鼠模型中，siMETTL3-hNVs治疗显著降低了细胞因子水平，减轻了海马体损伤，并改善了认知功能缺陷。这项工作解决了基于m⁶A的治疗手段在递送方面的关键难题，为神经炎症的表观遗传重编程提供了一种有效的策略。