综述：阻塞性睡眠呼吸暂停中的GLP-1受体激动剂：机制与临床意义的转化视角

《International Journal of Molecular Sciences》：GLP-1 Receptor Agonists in Obstructive Sleep Apnea: A Translational Perspective on Mechanisms and Clinical Implications

　　

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）影响全球近十亿成年人，涉及机械性上气道阻塞，同时伴有代谢功能障碍、全身性炎症和肠-脑轴紊乱。尽管持续气道正压通气（CPAP）有效，但长期依从性欠佳，凸显了对补充性药物策略的需求。本叙述性综述综合了关于GLP-1类疗法（包括选择性GLP-1受体激动剂和替泽帕肽（一种双重GIP/GLP-1受体激动剂））在肥胖相关OSA中的临床前和临床证据。临床前研究表明，GLP-1受体激活可减少内脏脂肪，减弱促炎信号，改善葡萄糖和脂质代谢，并调节下丘脑食欲回路。然而，唯一一项在间歇性缺氧（OSA的一个组成部分而非完整疾病的实验模型）中评估利拉鲁肽的小鼠研究未能逆转缺氧诱导的胰岛素抵抗，表明在该模型中持续间歇性缺氧可能限制代谢改善。临床上，利拉鲁肽和替泽帕肽已降低呼吸暂停低通气指数（AHI）并改善多项心血管代谢结局。替泽帕肽试验中报告的AHI降低数值更大，但尚无与选择性GLP-1受体激动剂的头对头比较。替泽帕肽已被美国食品药品监督管理局批准用于肥胖成人中重度OSA，需配合低热量饮食和增加体力活动，可用于符合条件的患者无需同时使用气道正压通气，或作为现有治疗的辅助手段。观察到的呼吸获益似乎主要由体重减轻及相关机械和代谢负担减少所介导。支持额外非体重依赖机制的证据仍不充分，需要在更广泛人群中开展更长期的机制性研究。

1. 引言
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种高度流行且异质性的睡眠相关呼吸障碍，特征为睡眠期间反复发作的部分或完全上气道阻塞，导致间歇性低氧血症、睡眠碎片化、呼吸努力增加和白天过度嗜睡。其全球负担与肥胖、人口老龄化和心血管代谢疾病患病率上升同步增加，估计影响全球近十亿成年人。尽管负担沉重，OSA仍被严重低估诊断，尤其在多导睡眠监测可及性有限的地区。传统上OSA被视为主要由解剖和机械性上气道塌陷驱动的疾病，但其病理生理学超出气道阻塞范畴。间歇性缺氧、氧化应激、反复觉醒、交感神经过度激活、神经内分泌紊乱、全身性炎症和代谢功能障碍促进疾病进展和不同临床表型的形成。这些机制与肥胖、胰岛素抵抗、瘦素抵抗、心血管疾病和神经合并症密切相关，支持将OSA视为多系统疾病而非孤立呼吸疾病。持续气道正压通气（CPAP）仍是维持睡眠期间上气道通畅的标准且最广泛验证的治疗。CPAP可减少白天嗜睡、改善睡眠相关生活质量，并可能有助于血压控制和降低事故风险。然而，其治疗效应主要为机械性，未直接解决常伴随OSA的代谢、炎症、自主神经和神经内分泌异常。此外，长期依从性欠佳，不足半数患者达到常规依从标准（通常定义为70%的夜晚使用至少4小时）。在此背景下，针对肥胖和代谢功能障碍的药物策略日益受到关注。选择性胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）和替泽帕肽（一种双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/GLP-1受体激动剂）尤为重要，因其可产生临床意义的体重减轻并改善血糖控制和心血管代谢风险。为简洁起见，本综述使用“GLP-1类疗法”涵盖选择性GLP-1RAs和双重GIP/GLP-1受体激动；在相关时说明类别特异性差异。这些作用与OSA涉及的多个病理生理领域重叠，为其潜在治疗作用提供了转化依据。本叙述性综述探讨支持GLP-1类疗法在OSA中应用的病理生理基础、临床前证据和新兴临床数据，重点关注代谢、炎症、心血管和神经内分泌效应。

2. 方法
本叙述性综述基于对生物医学文献的针对性、非系统性检索。由于目标是提供广泛的转化综合而非回答狭义比较问题，未采用正式的系统综述方案、PRISMA选择流程或详尽检索策略。检索词包括“obstructive sleep apnea”、“sleep-disordered breathing”、“GLP-1 receptor agonists”、“GLP-1 analogues”、“liraglutide”、“semaglutide”、“tirzepatide”和“incretin-based therapies”的组合。根据各节主题，这些词与“intermittent hypoxia”、“upper airway collapsibility”、“obesity”、“visceral adiposity”、“tongue fat”、“insulin resistance”、“inflammation”、“gut–brain axis”、“leptin resistance”、“preclinical models”、“clinical trials”和“apnea–hypopnea index”组合。优先选择直接研究GLP-1类疗法在OSA中的原始临床前和临床研究，并辅以系统综述、荟萃分析、主要机制性研究和相关临床指南。根据文献与综述转化目标的相关性、方法学稳健性以及对现有证据机制或临床解读的贡献进行选择。

3. 概念和病理生理框架
OSA是一种复杂综合征，包含相互关联的病理生理过程，导致神经、肌肉、呼吸和心血管症状和体征。从通气角度看，解剖和神经肌肉改变促进反复咽部塌陷，导致上气道阻塞、间歇性缺氧和睡眠碎片化。典型临床表现包括响亮打鼾、目击呼吸暂停、白天过度嗜睡和认知功能受损；这些特征与疾病严重程度和进展相关。然而，通气改变不能完全解释OSA的异质性病因和临床表型多样性。因此，提出新机制以更好地表征OSA病理生理，目标是预防、早期诊断、改善表型区分和开发靶向治疗。以下章节首先描述OSA的“经典”机制：（1）解剖狭窄和咽部塌陷；（2）肥胖和区域性脂肪分布；（3）通气控制不稳定。随后将这些机制整合到当代生理内型模型中，包括上气道塌陷性、通气控制不稳定或环路增益、呼吸觉醒阈值和上气道肌肉反应性。然后回顾可能放大这些内型的代谢和内分泌途径，包括（1）胰岛素抵抗和代谢功能障碍；（2）脑-肠相互作用和肠促胰岛素信号；（3）间歇性缺氧（IH）驱动的糖脂代谢改变。

3.1. “经典”病理生理机制

3.1.1. 解剖和神经肌肉改变：咽部塌陷
OSA中的咽部塌陷源于解剖易损的上气道、周围组织压力增加和神经肌肉代偿不足之间的相互作用。咽部表现为可塌陷管道，其管腔通畅取决于腔内和腔外压力平衡。跨壁压降低和临界闭合压（Pcrit）升高反映气道被动塌陷倾向增加。OSA患者Pcrit通常升高，表明上气道塌陷性增加。解剖因素如颅面限制、舌骨后下移位、软腭增大、巨舌、腺样体扁桃体肥大和冗余咽部组织减少腭后和舌后气道管腔并增加腔外负荷。区域因素如鼻塞、口呼吸、舌后移和仰卧位头侧液体移位可进一步增加咽周组织压力和气道塌陷性。这些机制共同创造机械不稳定气道，尤其在神经肌肉代偿受损时易受吸气塌陷影响。神经肌肉功能障碍也促进上气道不稳定。OSA不一定反映咽部扩张肌活动简单减少，可能涉及睡眠相关舌前突肌和后缩肌之间的不协调。清醒时，颏舌肌、茎突舌肌和舌骨舌肌的协调激活增加舌体硬度并维持咽部通畅。阻塞事件期间，颏舌肌活动可能响应腔内负压和呼吸驱动增加而增强。然而，这种激活并不总是产生有效气道扩张。募集可能延迟、不足或与舌后缩肌协调不良，限制前突激活的机械效果并增加咽部扩张性。睡眠开始通过减少上气道扩张肌的中枢和反射驱动进一步损害气道稳定性。负压反射减弱，加上快速眼动（REM）相关骨骼肌张力减退和高环路增益个体的通气不稳定，可减少代偿性扩张激活并促进反复阻塞。这些经典解剖和神经肌肉机制解释了OSA的机械基础（图1），但也凸显为何仅针对气道的干预可能不足以治疗由肥胖、代谢功能障碍、炎症和神经内分泌失调放大的患者。

3.1.2. 肥胖和脂肪分布
肥胖通过超重和脂肪组织区域分布促进OSA病理生理。颈、咽周和内脏脂肪特别相关，因其结合上气道通畅的机械效应和全身代谢及炎症后果。内脏脂肪增加与颈部脂肪和上气道脂肪沉积相关，即使在正常体重指数（BMI）个体中也是如此，提示脂肪分布可能比BMI更能决定OSA易感性。因此，颈围、腰臀比、内脏脂肪指数和体脂百分比等人体测量和脂肪相关指标与OSA风险独立相关。机制上，区域脂肪堆积通过增加腔外压力、减少气道管径、损害纵向气管牵引和增加上气道阻力促进咽部狭窄。这些效应使跨壁压向塌陷方向移动并导致临界闭合压升高。影像学研究支持区域脂肪的相关性，显示颈部脂肪组织体积与OSA严重程度及多导睡眠监测指标（如呼吸暂停低通气指数（AHI）、氧减指数和低于90%氧饱和度时间）相关。性别差异可能调节此关系，中年男性内脏脂肪与OSA强相关，而女性内脏和皮下脂肪分布均可能相关。此外，脂肪组织作为代谢活跃器官可放大OSA病理生理。内脏脂肪促进慢性低度炎症和内分泌失调，特征为脂肪因子信号改变、瘦素抵抗、脂联素降低和促炎介质（如IL-6和TNF-α）增加。这些改变可能损害通气控制、降低咽部扩张肌张力并强化心血管代谢功能障碍。因此，OSA中的肥胖应理解为结构负担和全身病理生理放大器，连接上气道易损性与代谢、炎症和神经内分泌失调。

3.1.3. 阻塞性睡眠呼吸暂停的生理内型
上述经典机制可整合到当代OSA内型模型中。该框架认识到疾病严重程度由四个关键因素相互作用决定：上气道塌陷性增加、通气控制不稳定或高环路增益、呼吸觉醒阈值改变和上气道肌肉反应不足。内型模型有助于解释为何AHI相似的个体在呼吸事件持续时间、低氧负担、睡眠碎片化、临床症状、心血管代谢预后和治疗反应上存在差异。该模型为理解治疗反应异质性提供生理基础；主要解剖性疾病患者可能从减少结构负荷或机械稳定气道的干预中获益。相反，非解剖特征占主导的患者可能受益于针对内型的治疗，如降低通气不稳定性（高环路增益）、在低觉醒阈值患者中谨慎提高呼吸觉醒阈值或增强咽部扩张肌肉反应性。内型框架也适用于评估GLP-1类疗法的效应。主要生理内型、其病理生理相关性、对疾病严重程度的贡献以及GLP-1受体激动剂可能影响它们的潜在机制总结于表1。其最合理的机制是继发于体重减轻和中枢及上气道脂肪（包括舌和咽周脂肪减少）机械负荷降低的上气道塌陷性降低。此外，环路增益、觉醒阈值和咽部肌肉代偿可能通过体重减轻相关的通气控制、瘦素信号、炎症、自主神经调节和神经肌肉功能改变而发生变化。然而，针对GLP-1类疗法的直接证据仍初步。尽管更广泛的减重研究显示上气道塌陷性和环路增益改善，但觉醒阈值和肌肉代偿的变化不一致。迄今，替泽帕肽的直接内型证据仅限于单一患者报告，显示上气道通畅改善、环路增益降低和咽部肌肉代偿反应增强。

3.2. OSA病理生理的新兴代谢维度
新证据支持从纯机械理解OSA转向更广泛的代谢和全身框架。反复缺氧-复氧循环、睡眠碎片化和交感激活可能促进氧化应激、内皮功能障碍、炎症和心血管代谢损伤。在此模型中，胰岛素抵抗、血脂异常、脂肪因子功能障碍、瘦素抵抗、肠促胰岛素信号受损和线粒体应激不仅是合并现象，而是疾病进展和治疗反应的潜在贡献者。这一观点为检查代谢途径（包括GLP-1介导机制）作为OSA临床相关靶标提供了依据。

3.2.1. 代谢功能障碍：OSA中的胰岛素抵抗和糖脂失调
大量证据显示OSA与代谢功能障碍密切相关。慢性间歇性缺氧（CIH）和睡眠碎片化（OSA标志性特征）通过交感神经过度激活、下丘脑-垂体轴失调和活性氧（ROS）产生增加显著促进胰岛素抵抗，损害外周组织胰岛素信号。一致地，CIH与胰岛素敏感性降低、糖耐量受损、空腹血糖升高和2型糖尿病（T2DM）风险增加相关，即使在非肥胖个体中也是如此，表明OSA独立于肥胖促进代谢功能障碍。在组织水平，脂肪功能障碍是OSA和代谢损伤之间的主要机制联系。CIH促进巨噬细胞浸润脂肪组织并增加促炎细胞因子（包括TNF-α、IL-6和IL-8）分泌，干扰胰岛素受体信号并促进全身胰岛素抵抗。脂肪因子分泌改变（特别是瘦素升高和脂联素降低）进一步加剧代谢失调。瘦素抵抗增强交感激活，而脂联素降低损害骨骼肌和肝脏胰岛素敏感性。分子途径涉及间歇性缺氧诱导缺氧诱导因子-1（HIF-1）过表达，抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），后者是GLUT-4介导的葡萄糖摄取、脂肪细胞分化、脂滴形成和胰岛素敏感性的关键调节因子。因此，PPARγ活性降低损害葡萄糖转运和脂肪组织功能，促进胰岛素抵抗。HIF-1还激活肝脏脂质生成调节因子如固醇调节元件结合蛋白-1（SREBP-1）和硬脂酰辅酶A去饱和酶-1（SCD-1），增强单不饱和脂肪酸、甘油三酯和胆固醇合成，促进极低密度脂蛋白（VLDL）产生、高甘油三酯血症和肝脂肪变性。此外，CIH直接影响胰腺β细胞完整性和葡萄糖稳态。实验研究表明缺氧诱导β细胞线粒体功能障碍和氧化应激，减少葡萄糖刺激的胰岛素分泌并促进进行性β细胞衰竭。间歇性缺氧还降低CD38表达（通过2型兰尼碱受体调节细胞内钙动员的关键因子），进一步损害葡萄糖诱导的胰岛素分泌。同时，间歇性缺氧激活颈动脉体增加交感神经系统活性和循环儿茶酚胺水平，促进肝葡萄糖产生、脂解、游离脂肪酸升高和外周胰岛素抵抗恶化。这些机制得到转化证据支持，显示间歇性缺氧促进脂肪组织炎症、损害胰岛素信号和减少胰岛素刺激的葡萄糖摄取，最终促进全身胰岛素抵抗。总之，间歇性缺氧是OSA代谢功能障碍的核心驱动因素。通过缺氧、睡眠碎片化、激素失调和脂肪组织功能障碍的联合效应，OSA建立自我强化的致病循环，加剧胰岛素抵抗并增加T2DM和更广泛心血管代谢并发症风险。

3.2.2. 瘦素抵抗和通气控制
代谢紊乱是OSA病理生理的关键特征。由间歇性缺氧、睡眠碎片化和交感神经过度激活驱动的炎症、氧化应激和内皮功能障碍促进胰岛素抵抗、高血糖和血脂异常，进一步加剧疾病严重程度和心血管代谢并发症。一个关键介质是瘦素。肥胖存在于约60-80%的OSA患者中，与瘦素抵抗、高瘦素血症和信号受损相关。瘦素调节食欲、能量稳态、葡萄糖代谢和神经内分泌功能，并通过下丘脑核团和脑干呼吸中枢调节中枢呼吸控制，增强对高碳酸血症的通气反应。外周方面，它通过化学感受器相互作用和呼吸肌功能影响通气。中枢方面，瘦素作用于背内侧下丘脑和孤束核，增强通气驱动并恢复上气道的神经肌肉反射。外周方面，它激活呼吸肌和上气道扩张肌，减少睡眠期间气道塌陷性。在OSA中，瘦素跨血脑屏障转运减少导致相对中枢缺乏，尽管循环水平升高，钝化通气反应、减弱上气道神经肌肉激活并促进低通气和PaCO₂升高。这种抵抗也与胰岛素抵抗和GLP-1肠促胰岛素途径改变相关，进一步损害下丘脑信号和神经内分泌反馈。瘦素替代可急性改善通气驱动并逆转呼吸抑制，独立于体重减轻。瘦素和GLP-1途径的相互作用特别相关：GLP-1受体激动剂可能短期独立提供代谢益处，而长期呼吸改善依赖于完整的下丘脑瘦素信号，提示协同治疗策略。

3.2.3. 肠-脑轴和肠促胰岛素
肠-脑轴是连接肠道微生物群与外周和中枢神经系统的双向网络，通过免疫、神经内分泌和迷走神经途径维持稳态并促进OSA病理生理。在OSA中，间歇性缺氧诱导肠道菌群失调，损害屏障完整性并允许细菌抗原易位进入血流，激活全身炎症反应，增加Th1和Th17细胞及TNF-α，后者穿过血脑屏障诱导神经炎症。激素水平上，肠促胰岛素调节饱腹感和食欲，在OSA中持续改变。GLP-1（在迷走神经、中枢神经系统和室周器官有受体）在生理条件下促进饱腹感并减少胃排空。在OSA中，间歇性缺氧和交感激活破坏肠促胰岛素分泌，而睡眠碎片化降低GLP-1水平，减少饱腹感。同时存在的瘦素抵抗、胃饥饿素升高和皮质醇升高维持慢性炎症。中枢神经系统水平，弓状核通过NPY/AgRP和POMC/CART神经元群调节饥饿。NPY在OSA中独立于BMI上调，直接与呼吸暂停而非肥胖相关，增加食欲、交感张力和心血管风险。慢性睡眠剥夺进一步激活奖赏回路，促进享乐性进食。总之，肥胖通过增加咽部脂肪和气道塌陷性促进OSA，而OSA通过肠-脑轴破坏和肠促胰岛素信号改变阻碍减重、增加热量摄入并维持促炎状态，强化对厌食性肠促胰岛素的抵抗和对促食性激素的敏感性（图2）。

4. GLP-1类疗法的作用机制

4.1. GLP-1及其受体的生理学
GLP-1R具有广泛组织分布；在中枢神经系统，它表达于下丘脑和脑干区域如孤束核（NTS），通过激活前阿片黑素细胞皮质激素（POMC）和可卡因-苯丙胺调节转录物（CART）神经元、抑制神经肽Y/刺鼠相关肽（NPY/AgRP）神经元以及调节迷走神经传入信号来调节厌食途径。除了经典cAMP/PKA途径，GLP-1R激活还参与多种额外细胞内信号级联，拓宽其机制和治疗相关性。与PKA激活平行，cAMP水平升高也激活Epac2（cAMP激活交换蛋白）途径。通过Epac2激活，GLP-1促进快速Ca²⁺依赖性胰岛素胞吐并通过兰尼碱受体（RYRs）敏化从细胞内储存动员Ca²⁺。细胞质和线粒体Ca²⁺增加进一步刺激ATP产生，从而增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌。此外，GLP-1R激活刺激磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K），促进Akt（蛋白激酶B，PKB）磷酸化和激活。在胰腺β细胞中，PI3K/Akt途径通过调节抗凋亡蛋白如Bcl-2和Bcl-xL及抑制促凋亡介质如Bax和caspase-3促进细胞存活信号，同时支持增殖和β细胞团维持。在外周组织，该信号途径有助于改善胰岛素敏感性和脂质代谢。此外，GLP-1R由其类似物激活刺激丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径，特别是RAF–MEK–ERK1/2级联，其中ARAF、BRAF和RAF1激酶作为ERK激活的上游介质。在胰腺β细胞中，该信号途径与PKA途径相互作用促进细胞周期进展，支持增殖、功能性β细胞团维持和对外部刺激及细胞应激的存活信号。此外，MAPK/ERK途径与PI3K/Akt和Ras等途径整合以协调细胞代谢和功能，而不同GLP-1类似物可能产生不同的MAPK激活模式（包括JNK1、JNK2和JNK3激酶），可能调节胰岛素分泌的强度和持续时间。这种机制多样性特别与OSA病理生理相关，因为它为GLP-1RAs的多效性效应（包括血糖控制、脂肪组织重塑和抗炎信号）提供合理分子基础，所有这些都汇聚于肥胖相关OSA涉及的途径。外周上，GLP-1R表达于内分泌胰腺、肾脏、胃肠道、心血管系统和迷走神经传入纤维。组织分布研究表明，肌肉中受体表达于血管平滑肌和心脏组织，而人类骨骼肌中未证实有可信表达。与此一致，没有直接证据确认GLP-1R在颏舌肌或其他咽部骨骼肌中表达。因此，直接受体介导的上气道神经肌肉药理学效应仍未证实，任何益处更可能通过体重减轻、减少机械负荷或代谢改善间接介导。在胰腺中，GLP-1R激活增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放。胃肠道内，它延迟胃排空并促进饱腹感，从而减少热量摄入。GLP-1R激活还与利钠、内皮效应、自主信号调节、NF-κB途径抑制和促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α）减少相关。然而，这些效应独立改善OSA的程度尚未确立。基于先前描述的机制，GLP-1与肠-脑轴的相互作用提供了外周信号如何在中枢水平整合以调节能量平衡和其他神经内分泌功能的见解。该轴构成双向通信系统，肠道作为感觉器官通过多种信号途径直接影响脑活动。在此背景下，肠L细胞释放的GLP-1参与两种与中枢神经系统通信的主要机制：神经途径和内分泌途径，互补运作。神经途径（被认为主要机制）由迷走神经传入纤维介导。GLP-1作用于迷走神经传入末梢上表达的受体，产生信号传递至脑干，随后中继至下丘脑结构如弓状核，在那里整合与饱腹感和能量代谢调节相关的反应。同时，内分泌信号代表额外途径，部分循环GLP-1可穿过血脑屏障并对中枢受体产生直接效应。尽管其贡献不如迷走信号突出，该途径参与调节参与食欲和代谢稳态的下丘脑回路。这些途径的整合可能与OSA相关，其中中枢呼吸控制、代谢调节和全身炎症相互作用。迷走GLP-1信号到达参与自主神经和代谢调节的脑干和下丘脑区域，为可能影响呼吸控制提供解剖学基础。然而，GLP-1类疗法直接调节CO₂化学敏感性、通气稳定性或上气道通畅性尚未在OSA患者中证实。GLP-1信号还发挥全身抗炎效应，可能与OSA相关的慢性低度炎症、氧化应激和内皮功能障碍相关。连同对体重和能量代谢的效应，这些观察支持生物学合理的治疗理由，但不应解释为已确认的非体重依赖呼吸机制的证据。

4.2. 在阻塞性睡眠呼吸暂停中的相关效应

4.2.1. 体重减轻和脂肪重新分布
肥胖是OSA发展和严重程度的主要贡献者之一。因此，体重减轻是GLP-1RAs最广泛描述的治疗效应，并被认为是这些药物改善OSA结局的主要机制之一。GLP-1RAs通过协调的中枢和外周机制促进体重减轻。中枢水平，GLP-1信号通过下丘脑和脑干途径调节食欲和能量平衡。在弓状核内，GLP-1R激活刺激厌食性POMC和CART神经元，同时抑制促食性NPY/AgRP途径，导致食物摄入减少和能量消耗增加。此外，GLP-1信号调节中脑边缘奖赏回路，特别是腹侧被盖区，减少食物的奖赏特性并减弱享乐性进食行为。外周上，GLP-1R激活延迟胃排空并减少胃肠蠕动，延长胃扩张并通过迷走神经传入途径增强饱腹感信号。此外，GLP-1通过减少胃饥饿素水平同时增加肽YY和胆囊收缩素影响食欲调节激素分泌，进一步促进饱腹感和减少热量摄入。实验证据（来自用于表征食欲调节神经元回路的动物模型，特别是啮齿动物；用于检查分子信号和受体转位的细胞模型；以及验证这些激素对饱腹感和血糖控制临床影响的人类研究）也提示GLP-1和瘦素信号途径之间存在功能相互作用，支持在食欲调节和体重控制上的互补效应。除了食欲调节，GLP-1RAs通过刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌和抑制胰高血糖素释放改善葡萄糖稳态，导致肝葡萄糖产生减少和血糖控制改善。这些代谢效应可能进一步促进脂肪减少和肥胖相关并发症改善。总之，GLP-1RA诱导的体重减轻源于肠-脑信号、食欲调节神经回路、胃肠蠕动和葡萄糖稳态的整合调节。鉴于肥胖在OSA病理生理中的核心作用，这些机制为GLP-1RAs在该人群中的治疗应用提供强有力的生物学理由。

4.2.2. 减少上呼吸道脂肪沉积
如前所述，脂肪分布在OSA病理生理中起重要作用。具体而言，内脏脂肪组织（VAT）通过促进咽部塌陷性和降低代偿性神经肌肉反应等机制与OSA严重程度恶化持续相关。这特别重要，因为GLP-1RAs如艾塞那肽和利拉鲁肽已被证明可减少VAT和皮下脂肪组织（SAT），对VAT的作用更显著，可能由于内脏脂肪库中GLP-1R密度更高。激活这些受体促进脂肪细胞分解，导致VAT减少。此外，基于MRI的研究表明利拉鲁肽显著减少内脏脂肪而轻微增加皮下脂肪。提出的机制包括下调脂肪生成相关基因如Mgat和Dgat2、促进白色脂肪组织褐变以及先前描述的中枢效应（通过激活下丘脑POMC神经元增强饱腹感）。同样，有证据表明这些药物减少无合并症肥胖患者和合并糖尿病肥胖患者的腰围，无合并症者改善更显著，因为糖尿病患者已有胃肠蠕动改变，解释为何他们相比非糖尿病个体减少内脏脂肪较少。除了对脂肪组织分布的影响，一项研究显示司美格鲁肽通过MRI显著减少多囊卵巢综合征女性的舌脂肪组织和脂肪比例，提示它可能在上气道塌陷性和OSA减弱中起重要作用。此外，GLP-1已被证明减少与心血管代谢综合征相关的异位脂肪积累，如肝脏脂肪组织（LAT）和心外膜脂肪组织（EAT），不仅通过促进饱腹感，还通过直接机制如改善胰岛素敏感性、减弱炎症和激活棕色组织（增加产热并促进全身能量消耗增加）。这特别相关，因为VAT促进全身炎症，LAT促进肝脂肪变性和胰岛素抵抗，EAT与动脉粥样硬化风险增加相关，所有这些均通过GLP-1干预减弱，从而改善患者心血管代谢特征。总之，这些发现表明GLP-1RAs可能不仅通过整体体重减轻，还通过选择性靶向直接参与上气道塌陷性的脂肪库以及调节心血管代谢综合征来减弱OSA病理生理——特别相关，因为OSA病理生理与恶性循环相关，其中疾病相关并发症和心血管代谢紊乱相互加强其临床表现和潜在机制。

4.2.3. 非体重依赖效应
除了体重减轻，GLP-1RAs还发挥一系列可能独立影响OSA病理生理的代谢效应，特别是通过调节胰岛素敏感性、葡萄糖代谢和脂质谱。在血糖控制方面，GLP-1RAs已证明通过胰腺和胰腺外机制改善胰岛素敏感性和降低血糖。胰腺水平，这些药物刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放，有助于更有效地调节血糖稳态。这些效应在胰岛素抵抗患者（OSA常伴随）中特别相关。补充地，胰腺外效应扩大GLP-1的代谢影响，包括减少肝葡萄糖产生、改善骨骼肌外周葡萄糖摄取和延迟胃排空（减弱餐后血糖峰值）。总之，这些机制有助于减少高胰岛素血症和促炎代谢状态，这些因素与OSA严重程度相关。此外，GLP-1RAs对脂质代谢和能量平衡发挥相关效应。已描述这些药物抑制乳糜微粒合成和分泌、减少从头脂肪生成和降低肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）产生，导致脂质谱整体改善。这些效应归因于多种机制，包括激活肠和肝脏水平的GLP-1R（减少载脂蛋白B48表达并限制乳糜微粒组装）、调节细胞内途径如AMPK（AMP活化蛋白激酶，抑制肝脂肪生成）以及改善胰岛素敏感性（减少游离脂肪酸流向肝脏，从而减少VLDL产生）。已证明GLP-1RAs通过激活SIRT1（sirtuin 1）依赖性途径促进脂肪组织重塑和白色脂肪组织褐变，特别是在皮下库。具体而言，SIRT1（NAD⁺依赖性脱乙酰酶）的激活诱导转录共激活因子如PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α）脱乙酰化和激活，增加产热基因（包括UCP1（解偶联蛋白1））表达，促进白色脂肪细胞转化为具有更高氧化和产热能力的米色脂肪细胞。此外，GLP-1R介导的信号可调节交感活动和AMPK等途径，促进这种代谢活跃表型。该过程导致脂肪组织具有更高脂肪酸氧化能力和更低促炎细胞因子分泌，转化为改善胰岛素敏感性和减少全身炎症。在OSA背景下，这些效应特别相关，因为脂肪组织功能障碍和慢性低度炎症是其病理生理的关键组成部分。因此，GLP-1RAs诱导的褐变可能有助于减轻这些机制，独立于体重减轻，支持其在OSA患者中的潜在治疗益处。该过程有利于代谢更活跃的表型，具有更高产热能力和更低炎症谱。在OSA中，这些代谢效应可能影响胰岛素抵抗、全身炎症和脂肪组织功能障碍。然而，大多数支持研究在细胞系统、动物模型或非OSA人类人群中进行。因此，这些途径应视为生物学合理和假说生成，而非已确立的AHI改善的非体重依赖机制。

4.2.4. GLP-1的抗炎效应
尽管GLP-1RAs的代谢益处主要归因于体重减轻、脂质代谢改善和血糖控制，但越来越多的证据表明这些药物还通过间接代谢机制和直接免疫细胞作用发挥抗炎效应。间接抗炎效应与代谢功能障碍改善密切相关。几种GLP-1RAs（包括艾塞那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽和替泽帕肽）已被证明可降低肥胖和/或T2DM患者的循环C反应蛋白（CRP）水平。这些效应可能通过减少内脏脂肪和改善血糖控制介导，两者均减弱肥胖和胰岛素抵抗特征性的慢性低度炎症状态。与该机制一致，GLP-1治疗与促炎介质（如TNF-α、IL-6和抵抗素）分泌减少、脂联素水平增加以及脂肪组织和骨骼肌胰岛素敏感性改善相关。此外，临床前和临床证据显示GLP-1RAs可能通过调节JNK途径改善胰岛素信号，从而对抗内质网应激诱导的胰岛素抵抗。总之，这些发现表明GLP-1RAs通过靶向免疫激活的关键代谢驱动因素减弱慢性炎症。除了这些间接效应，GLP-1RAs发挥直接免疫调节作用。GLP-1R转录物已在多种人类免疫细胞群中鉴定，包括CD4⁺和CD8⁺ T淋巴细胞、B淋巴细胞和调节性T细胞（Tregs）。受体激活增加细胞内cAMP，一种与免疫抑制和抗炎反应相关的信号途径。在淋巴细胞中，GLP-1R激活抑制近端T细胞受体信号并减少促炎细胞因子（如IFN-γ、TNF-α和IL-2）的转录。来自单核细胞和外周血单核细胞模型的额外证据表明，GLP-1RAs通过抑制NF-κB激活、减少ROS产生以及降低炎症介质（包括TLR4（Toll样受体4）、NLRP3（NLR家族含pyrin结构域蛋白3）、IL-1β、TNF-α和JNK-1）表达来抑制炎症信号。同样，人类胰岛研究显示艾塞那肽治疗后IL-1β、IL-2、IL-17和IFN-γ减少。总之，GLP-1类疗法可能通过间接代谢改善和直接免疫调节信号调节全身炎症。人类OSA试验已测量炎症生物标志物：hsCRP包含在SCALE Sleep Apnea和SURMOUNT-OSA项目的次要结局中，