《Brain Sciences》：Limited Prognostic Value of Pan-Immune-Inflammation Value Compared with NLR and Procalcitonin in Critically Ill Patients with Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: A Retrospective Cohort Study
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摘要
背景：系统性炎症在自发性脑出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，ICH）后的继发性脑损伤中发挥关键作用。泛免疫炎症值（pan-immune-inflammation value，PIV）近年来作为一种新型复合炎
摘要
背景：系统性炎症在自发性脑出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，ICH）后的继发性脑损伤中发挥关键作用。泛免疫炎症值（pan-immune-inflammation value，PIV）近年来作为一种新型复合炎症生物标志物出现；然而，其在危重症ICH患者中的预后意义仍不明确。方法：这项回顾性队列研究纳入了2020年1月至2024年12月期间连续收治于重症监护病房（intensive care unit，ICU）的111例成人自发性ICH患者。研究人员在ICU入院时评估了PIV、中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板-淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）及常规临床预测指标。主要结局为28天死亡率，机械通气（mechanical ventilation，MV）需求作为次要结局进行评估。研究人员采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）分析和logistic回归模型评估预后性能。结果：78例患者（70.3%）需要MV，41例患者（36.9%）在28天内死亡。需要MV的患者PIV显著高于无需通气的患者（p = 0.013），而存活者与死亡者之间的PIV差异无统计学意义（p = 0.539）。在预测MV需求方面，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）评分显示出最高的判别性能（AUC = 0.922），其次为ICH评分（AUC = 0.874）、降钙素原（AUC = 0.861）和NLR（AUC = 0.832），而PIV仅显示出中等判别能力（AUC = 0.650）。对于28天死亡率，降钙素原达到最高AUC（0.800），而PIV的预测性能较差（AUC = 0.535）。在多变量分析中，NLR和降钙素原仍与MV需求和28天死亡率独立相关。由于PIV与NLR存在重叠，PIV未被纳入最终多变量模型；此外，将PIV加入参考模型后未提供有意义的增量预后价值。结论：在这一单中心的ICU收治自发性ICH患者队列中，PIV未在既有临床和炎症预测指标之外提供有意义的增量预后价值。这些发现不支持在该特定人群中常规使用PIV进行早期风险分层；在结合既定临床严重程度指标进行解读时，较简单的标志物——尤其是NLR和降钙素原——可能更受青睐。
论文解读：泛免疫炎症值与NLR、降钙素原在自发性脑出血危重症患者中的预后价值比较
一、研究背景与目的
自发性脑出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，ICH）是卒中最具破坏性的亚型之一，占所有卒中病例的10%–15%，却不成比例地贡献了卒中相关死亡和长期残疾。全球范围内，ICH每年导致超过三百万人死亡，30天病死率接近40%。尽管神经重症监护和神经外科管理取得了进展，但近几十年来预后改善有限，早期识别临床恶化高风险患者对于及时临床决策至关重要。
已确立的临床和影像学变量——包括年龄、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）评分、血肿体积、脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）和ICH评分——被认为是自发性ICH后结局的主要决定因素。然而，越来越多的证据表明，由复杂神经炎症机制介导的继发性脑损伤在初始结构损伤之外独立发挥关键作用。出血事件后，小胶质细胞活化、循环白细胞（尤其是中性粒细胞）浸润、促炎细胞因子释放以及血脑屏障破坏共同促进血肿周围水肿形成和进行性神经元损伤。这些系统性免疫扰动在外周血中易于检测，为基于血液炎症指标作为预后生物标志物的临床应用提供了生物学依据。
在血液来源的炎症指标中，中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）在ICH中研究最为广泛。多项队列研究和系统评价证实NLR升高与死亡率、不良神经功能结局、血肿扩大和继发并发症之间存在一致性关联。泛免疫炎症值（pan-immune-inflammation value，PIV）计算为（中性粒细胞计数×单核细胞计数×血小板计数）/淋巴细胞计数，是一种经验推导的复合指标，整合了四种外周血细胞群体。PIV最初在肿瘤学领域引入，随后在心血管疾病和自发性ICH中得到评估。然而，关于PIV在收治于重症监护病房（intensive care unit，ICU）的自发性ICH患者中的预后性能证据仍然有限，且尚不清楚PIV是否能提供超越NLR等更简单标志物及既定临床严重程度指标的有临床意义的信息。
本研究旨在：（i）评估ICU入院时测量的PIV对MV需求和28天死亡率的预测性能；（ii）使用ROC曲线分析比较PIV与NLR、PLR及常规临床预测指标的判别准确性；（iii）使用多变量logistic回归评估临床选定预测因子与研究结局之间的校正关联。
二、研究方法与关键技术
本研究为单中心回顾性观察性队列研究，在Bursa Yüksek ?htisas培训与研究医院（健康科学大学）ICU进行。研究纳入2020年1月至2024年12月期间连续收治的自发性ICH成人患者（≥18岁），共111例。排除标准包括：继发于创伤、血管畸形、动脉瘤、颅内肿瘤或缺血性卒中出血性转化的出血；蛛网膜下腔出血；活动性恶性肿瘤或血液系统疾病；实验室数据不完整；以及主要结局数据缺失。
研究收集了人口统计学特征、临床发现、实验室参数、影像学数据和结局变量。ICU入院时记录以下变量：年龄、性别、GCS评分、收缩压、合并症（高血压和糖尿病）、用药史（抗凝和抗血小板药物使用）、采用ABC/2法计算的血肿体积、IVH存在情况、幕下定位以及ICH相关神经外科干预。实验室参数包括全血细胞计数变量（白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和血小板计数）以及C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原和乳酸。炎症指标按以下公式计算：NLR = 中性粒细胞计数/淋巴细胞计数；PLR = 血小板计数/淋巴细胞计数；PIV =（中性粒细胞×单核细胞×血小板）/淋巴细胞。
主要结局为28天全因死亡率，次要结局为ICU住院期间需要有创机械通气（mechanical ventilation，MV）。统计分析使用Python 3.11、SciPy 1.11和scikit-learn 1.3进行。采用Shapiro–Wilk检验评估正态性，组间比较使用Mann–Whitney U检验和Pearson卡方检验。受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析用于评估判别准确性，AUC值通过自举重采样（2000次迭代）估计95%置信区间。采用嵌套logistic回归模型评估PIV的增量预后价值，通过c统计量变化、AUC比较、似然比检验、Brier评分和Hosmer–Lemeshow拟合优度检验评估模型性能。多变量模型采用临床驱动的固定预测因子集，包括GCS评分、ICH评分、血肿体积、NLR和降钙素原。
三、主要研究结果
3.1 患者特征
最终分析纳入111例自发性ICH患者。中位年龄69.0岁（IQR：60.5–79.0），68例（61.3%）为男性。中位GCS评分为8（IQR：4–13），中位ICH评分为2（IQR：2–4），中位血肿体积为84.0 mL（IQR：40.2–171.8）。78例患者（70.3%）需要MV，41例（36.9%）在28天内死亡。所有41例死亡均发生在需要MV的患者中，对应通气组28天死亡率为52.6%（41/78），而无需MV的33例患者无一死亡。入院中位PIV、NLR和PLR分别为901.6（457.7–2019.9）、11.3（6.5–17.2）和216.8（159.9–323.3）。
需要MV的患者年龄显著较大，GCS评分较低，ICH评分较高，血肿体积较大，中性粒细胞计数较高，淋巴细胞计数较低，炎症标志物水平较高。PIV（p = 0.013）、NLR（p < 0.001）、PLR（p = 0.002）、CRP（p < 0.001）和降钙素原（p < 0.001）均观察到显著差异。非存活者年龄显著较大，GCS评分较低，ICH评分较高，血肿体积较大，淋巴细胞计数较低，NLR值较高，降钙素原水平升高。相比之下，PIV在死亡组间相当，未显示与28天死亡率的显著关联（p = 0.539）。
3.2 ROC曲线分析
ROC分析显示，GCS评分对MV需求具有优异的预测性能（AUC = 0.922，95% CI 0.858–0.974），其次为ICH评分（AUC = 0.874）、降钙素原（AUC = 0.861）、NLR（AUC = 0.832）和血肿体积（AUC = 0.797）。PIV仅显示出中等判别能力（AUC = 0.650）。对于28天死亡率，降钙素原的预测准确性最高（AUC = 0.800），其次为血肿体积（AUC = 0.691）、NLR（AUC = 0.687）和ICH评分（AUC = 0.672）。PIV表现出较差的判别性能，AUC为0.535。
配对ROC曲线比较显示，对于MV需求，NLR（AUC差异 = 0.183，p = 0.0002）、GCS评分（AUC差异 = 0.266，p < 0.0001）和ICH评分（AUC差异 = 0.220，p = 0.0006）的AUC均显著高于PIV。对于28天死亡率，NLR的AUC也显著高于PIV（AUC差异 = 0.152，p = 0.0016），而PIV与GCS评分（AUC差异 = 0.103，p = 0.167）或ICH评分（AUC差异 = 0.141，p = 0.082）之间的差异无统计学意义。
3.3 PIV的增量预后价值
嵌套模型分析显示，对于MV，将PIV加入参考模型后判别能力未改善（AUC 0.916 vs. 0.916；ΔAUC = ?0.0004，自举p = 0.463），尽管观察到名义上的模型拟合改善（似然比检验，p = 0.044）。对于28天死亡率，纳入PIV后AUC从0.789小幅增加至0.811（ΔAUC = 0.023），但该改善无统计学意义（自举p = 0.268；似然比检验，p = 0.052）。总体而言，PIV未在参考模型中包含的既定预测因子之外提供有意义的增量预后价值。
3.4 单变量logistic回归分析
对于MV需求，较低的GCS评分（OR = 0.06，95% CI 0.02–0.19，p < 0.001）、较大的血肿体积（OR = 7.71，95% CI 2.71–21.96，p < 0.001）、较高的ICH评分（OR = 5.94，95% CI 2.86–12.36，p < 0.001）和ICH相关神经外科干预（OR = 64.00，95% CI 8.28–494.82，p < 0.001）均显著相关。较高的NLR（OR = 4.64，95% CI 2.42–8.89，p < 0.001）、PLR（OR = 1.96，95% CI 1.19–3.24，p = 0.009）、降钙素原（OR = 19.43，95% CI 2.55–147.92，p = 0.004）、中性粒细胞计数（OR = 2.04，95% CI 1.16–3.57，p = 0.013）和CRP（OR = 2.56，95% CI 1.57–4.20，p < 0.001）也与MV需求显著相关，而较高的淋巴细胞计数与较低结局几率相关（OR = 0.47，95% CI 0.24–0.93，p = 0.030）。PIV经明确评估后与MV需求无显著关联（OR = 1.49，95% CI 0.96–2.32，p = 0.074）。
对于28天死亡率，年龄较大（OR = 1.77，95% CI 1.14–2.77，p = 0.012）、GCS评分较低（OR = 0.60，95% CI 0.40–0.91，p = 0.015）、血肿体积较大（OR = 1.83，95% CI 1.18–2.82，p = 0.006）、ICH评分较高（OR = 1.95，95% CI 1.26–3.01，p = 0.003）和ICH相关神经外科干预（OR = 3.26，95% CI 1.46–7.32，p = 0.004）显著相关。NLR（OR = 2.09，95% CI 1.29–3.38，p = 0.003）、PLR（OR = 1.61，95% CI 1.05–2.47，p = 0.028）和降钙素原（OR = 3.39，95% CI 1.73–6.65，p < 0.001）与死亡率显著相关，而较高的淋巴细胞计数与较低死亡率几率相关（OR = 0.26，95% CI 0.11–0.63，p = 0.003）。PIV经明确评估后与28天死亡率无显著关联（OR = 1.05，95% CI 0.71–1.55，p = 0.807）。
3.5 多变量logistic回归分析
在调整GCS评分、ICH评分、血肿体积、NLR和降钙素原后，较低的GCS评分（校正后OR [aOR] 0.200，95% CI 0.087–0.415，p < 0.001）、较大的血肿体积（aOR 2.200，95% CI 1.202–4.443，p = 0.018）、升高的NLR（aOR 2.430，95% CI 1.288–4.870，p = 0.009）和较高的降钙素原水平（aOR 1.984，95% CI 1.298–3.132，p = 0.002）仍与MV需求独立相关，模型判别能力优异（c统计量= 0.944）。对于28天死亡率，NLR（aOR 3.192，95% CI 1.271–7.652，p = 0.011）和降钙素原（aOR 5.297，95% CI 2.184–10.100，p < 0.001）仍与死亡率独立相关，而GCS评分、ICH评分和血肿体积失去统计学显著性，模型判别能力良好（c统计量= 0.809）。
共线性诊断显示，PIV与NLR同时纳入时VIF值分别升至6.28和6.29，支持不将两者纳入同一最终模型的决定。Spearman相关分析显示PIV与中性粒细胞计数（ρ = 0.720，p < 0.001）、NLR（ρ = 0.639，p < 0.001）和总白细胞计数（ρ = 0.690，p < 0.001）之间存在强正相关。
四、讨论与结论
本研究发现：PIV在需要MV的患者中显著升高，但单变量logistic回归中与该结局无显著关联，且未在参考模型之外提供有意义的增量价值；PIV对28天死亡率判别能力差（AUC = 0.535）；NLR判别性能优于PIV且与两种结局独立相关；降钙素原在被评估的炎症生物标志物中对28天死亡率显示出最高判别性能（aOR = 5.297）。
PIV相对于NLR增量预后价值有限可能部分归因于这些指标之间实质性的统计和数学重叠。PIV与NLR强相关（ρ = 0.639，p < 0.001），尤其与中性粒细胞计数强相关（ρ = 0.720，p < 0.001）。血小板纳入PIV可能引入噪声：危重症患者的血小板计数受多种非炎症因素影响，包括血液稀释、消耗性凝血病和药物效应。由于PIV保留了NLR所捕获的中性粒细胞-淋巴细胞轴，额外的单核细胞和血小板成分只有在提供NLR尚未代表的结果相关信息时才能改善预后性能。在本队列中，这些额外成分未转化为改善的判别能力或有意义的增量模型性能。
入院降钙素原与MV需求（aOR = 1.984）和28天死亡率（aOR = 5.297，p < 0.001）的独立关联是一个值得注意的发现。在本队列中——以严重神经损伤和47.7%的高ICH相关神经外科干预率为特征——ICU入院时降钙素原升高可能反映了误吸相关肺炎或其他并发全身感染、器官功能障碍或与危重症相关的全身生理应激反应，而非ICH特异性神经炎症信号。从临床角度看，入院降钙素原水平升高可能识别出需要更密切评估误吸性肺炎、全身感染、器官功能障碍或严重生理应激的患者。
研究结论指出，在自发性ICH危重症患者中，ICU入院时测量的PIV对MV需求表现出有限的判别能力，对28天死亡率表现出较差的判别能力。PIV未在包含ICH评分、NLR和降钙素原的参考模型之外提供有意义的增量预后价值。因此，这些发现不支持在ICU收治的自发性ICH患者中常规使用PIV进行早期风险分层。当考虑该人群中的炎症生物标志物时，较简单的标志物——尤其是NLR和降钙素原——可能比PIV更受青睐，因为它们在队列中表现出更好的预后性能。鉴于其简便性、低成本和普遍可用性，NLR可能是本研究所评估炎症生物标志物中最实用的选择。然而，GCS和ICH评分应保持临床预后评估的基础，NLR和降钙素原应作为补充标志物而非独立的治疗决策决定因素进行解读。这些发现不应推广至ICU收治的自发性ICH患者之外的人群，在更广泛的临床应用之前，需要更大规模的前瞻性多中心研究，包括系列生物标志物测量、标准化功能结局和外部验证。本论文发表于《Brain Sciences》。
